Афинитор: инструкция по применению

Таблетки 5 мг и 10 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - эверолимус 5 мг или 10 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (ВНТ).

Таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, продолговатой формы, со скошенными краями, без риски, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «5» (для дозировки 5 мг) или «UHE» (для дозировки 10 мг) на другой стороне.

Противоопухолевые  препараты. Противоопухолевые  препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Эверолимус.

Код АТХ  L01XE10

Фармакокинетика 

Всасывание

При приеме препарата Афинитор® у пациентов с распространенными солидными опухолями концентрация эверолимуса достигает пикового значения спустя 1-2 часа после приема внутрь в дозах от 5 до 70 мг натощак или с небольшим количеством нежирной пищи.

Cmax изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг при приеме препарата ежедневно. При приеме разовых доз эверолимуса 20 мг и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме в диапазоне доз от 5 мг до 70 мг препарата.

Влияние пищи

У здоровых людей пища с высоким содержанием жира уменьшала систематическое воздействие 10 мг эверолимуса  (по данным AUC) на 22%, а наивысшую концентрацию в плазме Cmax на 54%. Пища с низким содержание жиров снижала AUC на 32% и Cmax на 42%. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на время концентрации фазы после всасывания.

Распределение

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса, находящегося в плазме, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком пациентов, принимающих Афинитор® по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных при введении препарата внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных при исследовании токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Специальных исследований выведения препарата с участием онкологических пациентов не проводилось, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После однократного приема эверолимуса, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином  80% радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Фармакокинетика равновесного состояния

После приема препарата Афинитор® пациентами с распространенными солидными опухолями равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после приема дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед приемом дозы значительно коррелировали при ежедневном приеме эверолимуса.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

У 34 человек с различными нарушениями функции печени системное воздействие препарата (AUC(0-inf)) повышалось в 1.6, 3.3 и 3.6 раз при наличии незначительной (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степеней нарушения функции печени соответственно.

Нарушение функции почек

У пациентов с распространенными солидными опухолями существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме обнаружено не было.

Этническая принадлежность

Клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) является сходным у больных раком среди пациентов-японцев и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Основываясь на анализе популяционной фармакокинетики, клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) у пациентов негроидной расы в среднем на 20% выше, чем у пациентов  европеоидной расы, перенесших трансплантацию.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляющий активность комплекса 1mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора инициации 4E-связующего белка (4EBP-1), регулирующих функцию белков, задействованных в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе, что приводит в дальнейшем к подавлению роста опухоли и уменьшению экспрессии  фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), усиливающего процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус является сильнодействующим ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

- гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы, после предварительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе

- распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

- распространенная почечно-клеточная карцинома

- лечение пациентов с комплексом туберозного склероза (КТС) и почечной ангиомиолипомой, не требующим немедленного хирургического вмешательства

- лечение пациентов с КТС и субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), не требующей немедленного хирургического вмешательства

Лечение препаратом Афинитор® должно назначаться строго врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии и лечения пациентов с КТС.

Рекомендованная доза составляет 10 мг эверолимуса 1 раз в сутки. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, либо пока не разовьется неприемлемая токсичность.

В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу, а принять обычную следующую назначенную дозу.

Препарат Афинитор®  следует принимать внутрь один раз в сутки в одно и то же время ежедневно, независимо от приема пищи.

Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.  В случае если пациент не может проглотить таблетку, препарат необходимо полностью растворить в стакане с водой (около 30 мл), аккуратно помешивая до полного растворения таблеток (таблетки) (приблизительно 7 минут), непосредственно перед приемом препарата. Затем стакан следует ополоснуть тем же количеством воды и полностью выпить содержимое, чтобы убедиться в приеме полной дозы препарата.

Дозировка при гормональном рецептороположительном распространенном раке молочной железы, распространенных  нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, раке почки, КТС с почечной ангиомиолипомой: рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг, принимается один раз в день.

Дозировка при КТС с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА):

Может потребоваться осторожное титрование дозы для того, чтобы добиться оптимального терапевтического эффекта. Переносимые эффективные дозы подбираются для пациентов индивидуально. Сопутствующее антиэпилептическое лечение может влиять на метаболизм эверолимуса и способствовать варьированию исходов у разных пациентов. Способ применения индивидуализирован на основе площади поверхности тела (ППТ, в м2) с помощью формулы Дюбуа, где вес (W) измеряется в килограммах, а рост (H) в сантиметрах:

ППТ = (W0.425 х H0.725) х 0,007184

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с КТС, у которых наблюдается СЭГА, составляет 4,5 мг/м2, округляется до ближайшей дозировки таблеток препарата Афинитор®. Более высокая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 года до (не включительно) 3 лет, на основании фармакокинетического моделирования. Можно комбинировать различные дозировки  таблеток  для достижения желаемой дозы.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать как минимум через 1 неделю после начала лечения пациентов в возрасте < 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

Рекомендации по дозировке для педиатрических пациентов с СЭГА сопоставимы с дозами у взрослых пациентов группы с СЭГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 года до (не включительно) 3 лет, и с дозами у пациентов с нарушением функции печени.

Объем  СЭГА должен определяться примерно через 3 месяца после начала лечения препаратом Афинитор®, с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема СЭГА, соответствующего минимальной концентрации и переносимости.

После стабилизации дозы, мониторинг минимальной концентрации должен проводиться каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменением площади поверхности тела, и каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего срока лечения.

Продолжать лечение до достижения клинической пользы или до появления признаков неприемлемой токсичности.

Если доза пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу, а принять назначенную обычную следующую дозу.

Корректировка дозы по причине нежелательных реакций

Управление тяжелыми или непереносимыми побочными реакциями может потребовать временного прерывания лечения (с или без снижения дозы) или прекращение терапии препаратом Афинитор®. При нежелательных реакциях степени 1 корректировка дозы обычно не требуется. Если требуется снижение дозы, предлагаемая доза должна быть приблизительно на 50% ниже (5 мг в день), чем ранее применявшаяся суточная доза. При снижении доз ниже наименьшей концентрации следует рассмотреть прием дозы через день.

Классификация по степени основана на общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений Национального института рака, версия 3.0.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Требуется с помощью валидированного анализа выполнять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций эверолимуса в крови пациентов, получающих лечение при СЭГА. Минимальные концентрации должны оцениваться приблизительно через 2 недели после начальной дозы, после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата, после начала или изменения сопутствующего применения индукторов или ингибиторов CYP3A4 (смотрите разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания») или после любого изменения состояния функции печени (по шкале Чайлд-Пью). Для пациентов в возрасте <3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентраций эверолимуса в крови с валидированным анализом является вариантом выбора. Данный вариант рассматривается в отношении пациентов, получающих лечение при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с КТС, после начала сопутствующего применения или изменения применения индукторов или ингибиторов CYP3A4 (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания») или после любого изменения состояния функции печени (по шкале Чайлд-Пью).

По возможности необходимо проводить одинаковый анализ в одной лаборатории для терапевтического лекарственного мониторинга в течение периода лечения.

Дозировка для особых групп населения:

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

· Афинитор® не рекомендуется для лечения рака у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.

· Афинитор® не рекомендуется для лечения детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет с КТС, у которых наблюдается почечная ангиомиолипома при отсутствии СЭГА.

· Нет данных об исследованиях по применению препарата Афинитор® у детей в возрасте до 1 года с КТС с СЭГА

Результаты клинических исследований не показали воздействия препарата Афинитор® на рост и развитие в пубертатный период.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, распространенная почечно-клеточная карцинома и КТС с почечной ангиомиолипомой:

· Незначительная печеночная недостаточность (класс А по шкале Чайлд-Пью) – рекомендуемая суточная доза составляет 7,5 мг.

· Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью) – рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг.

· Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) – не рекомендуется. Если ожидаемая польза перевешивает риск, не следует превышать суточную дозу 2,5 мг.

· Необходимо корректировать дозу, если класс печеночной недостаточности пациента (по шкале Чайлд-Пью) во время лечения изменяется.

КТС с СЭГА:

Пациенты в возрасте < 18 лет:

Препарат Афинитор® не рекомендуется пациентам в возрасте < 18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.

Пациенты в возрасте ≥ 18 лет:

· Легкое нарушение функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) – 75% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки)

· Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью) – 25% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки)

· Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) – не рекомендуется

Концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться примерно через 2 недели после начала лечения или после любых изменений класса печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью).

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности основан на совокупности данных по 2672 пациентам, проходившим лечение с применением препарата Афинитор® в ходе 10 клинических исследований, включавших 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы и 5 открытых исследований I и II фазы, связанных с зарегистрированными показаниями.

По сводным данным, наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке снижения частоты): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3–4 степени тяжести (частота возникновения ≥ 1/100 — < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Побочные действия по результатам онкологических исследований:

Очень часто (≥ 1/10)

- инфекции a, *

- анемия

- снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия

- дисгевзия, головная боль

- пневмонит c, носовое кровотечение, кашель

- стоматит d, диарея, тошнота

- кожная сыпь, зуд

- утомляемость, астения, периферический отек

- снижение массы тела

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения

- гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, обезвоживание, гипокальциемия

- бессонница, отек век, кровотечение b, гипертензия

- одышка

- рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, воспаления слизистой оболочки, диспепсия, дисфагия

- сухость кожи, ломкость ногтей, легкая форма алопеции, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, шелушение кожи, повреждения кожи

- артралгия

- протеинурия*, почечная недостаточность*

- нарушения менструального цикла e

- лихорадка, увеличение уровня АСТ, АЛТ, креатинина в крови

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- панцитопения

- гиперчувствительность

- потеря вкуса

- конъюнктивит

- застойная сердечная недостаточность

- гиперемия, тромбоз глубоких вен

- кровохарканье, эмболия легочной артерии

- повышенное мочеиспускание в дневное время, острая почечная недостаточность*

- аменореяe

- некардиальная боль в грудной клетке, нарушение заживления ран

Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000)

- истинная красноклеточная аплазия

- респираторный дистресс-синдром взрослых

- ангионевротический отек

* Также см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

a Включает все явления в рамках класса системы органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), гепатит B (также см. раздел «Особые указания»)] и (редко) вирусный миокардит.

b Включает эпизоды кровотечения разных локализаций, не перечисленные поименно.

c Включает (часто) пневмонит, интерстициальное заболевание легких, инфильтрацию легких и (редко) легочное альвеолярное кровоизлияние, легочную токсичность и альвеолит

d Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, образование язв на слизистой оболочке языка и ротовой полости и (нечасто) глоссодинию, глоссит.

 e   Частота указана на основании количества женщин в возрасте от 10 до 55 лет в сводных данных.

Описание отдельных нежелательных реакций

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса приводил к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением на протяжении периода иммуносупрессии.

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями почечной недостаточности (включая летальные случаи) и протеинурии. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла).

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP), некоторые с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, сообщалось о случаях ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ или без такового (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

В сводных данных по безопасности 37% пациентов, получавших Афинитор, были в возрасте ≥ 65 лет. Число пациентов, у которых появились нежелательные реакции, которые повлекли за собой прекращение приема препарата, было выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% по сравнению с 13%). Наиболее частыми нежелательными реакциями, повлекшими за собой отмену препарата, являлись пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, повышенная утомляемость и одышка.

При комплексе туберозного склероза (КТС)

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Афинитор® составлен на основе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований фазы III и исследования фазы II.

· EXIST‑2 (CRAD001M2302) — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III по сравнению эверолимуса (n=79) с плацебо (n=39) у пациентов либо с КТС плюс ангиомиолипома почки (n=113), либо спорадический лимфангиолейомиоматоз плюс ангиомиолипома почки (n=5). Средняя продолжительность слепого этапа исследования составляла 48,1 недели (диапазон от 2 до 115) у пациентов, получающих препарат Афинитор®, и 45,0 недели (диапазон от 9 до 115) у тех, кто получал плацебо. Не наблюдалось различий между двумя группами в отношении процента пациентов, которые прекратили лечение по причине нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (2,5% при эверолимусе по сравнению с 2,6% при плацебо). Суммарное воздействие препарата Афинитор® (112 пациентов, которые приняли по крайней мере одну дозу эверолимуса) со средней продолжительностью воздействия до 204,1 недели (диапазон от 2 до 278) было связано с коэффициентом прекращения лечения по причине НЛР 7,1 % (n=8/112).

· EXIST‑1 (CRAD001M2301) — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III эверолимуса (n=78) по сравнению с плацебо (n=39) у пациентов с КТС, у которых имелась СЭГА, независимо от возраста. Средняя продолжительность слепого этапа исследования составляла 52,2 недели (диапазон от 24 до 89) у пациентов, получающих препарат Афинитор®, и 46,6 недели (диапазон от 14 до 88) у тех, кто получал плацебо. В течение фазы слепого этапа исследования никто из пациентов не прекратил применение исследуемого препарата по причине НЛР. Суммарное воздействие препарата Афинитор® (111 пациентов, которые приняли по крайней мере одну дозу эверолимуса) со средней продолжительностью воздействия до 204,9 недели (диапазон от 8,1 до 253,7) было связано с коэффициентом прекращения лечения по причине НЛР 7,2% (n=8/111).

· CRAD001C2485 — проспективное открытое несравнительное исследование фазы II применения эверолимуса у пациентов с СЭГА (n=28). Средняя продолжительность воздействия составляла 67,8 месяца (диапазон от 4,7 до 83,2). Никто из пациентов не прекратил применение исследуемого препарата по причине НЛР.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота возникновения ≥1/10 и, по предположению исследователя, связанная с лечением) в объединенных данных о безопасности являются (в порядке убывания): стоматит, инфекции верхних дыхательных путей, аменорея, гиперхолестеринемия, назофарингит, акне, нарушение менструального цикла, синусит, отит среднего уха и пневмония.

Наиболее частыми нежелательными реакциями степени 3‑4 (частота возникновения ≥1%) являлись стоматит, аменорея, пневмония, нейтропения, пирексия, вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Степени соответствуют общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений, версия 3.0.

Очень часто (≥ 1/10)

- инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, отит среднего уха, пневмония a

- гиперхолестеринемия

- стоматит b

- акне

- аменорея d, нарушение менструального цикла d

Часто (от ≥ 1/100 до< 1/10)

- инфекции мочевыводящих путей, фарингит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, опоясывающий герпес

- нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения

- гиперлипидемия, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, гипергликемия

- головная боль, дисгевзия

- гипертензия, лимфостаз

- кашель, носовое кровотечение, пневмонит

- диарея, тошнота, рвота, боли в животе, боль во рту, метеоризм, запор, гастрит

- сыпь c, угревой дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция

- протеинурия

- влагалищные кровотечения, меноррагии, киста яичника, задержка менструаций d

- усталость, лихорадка, раздражительность, агрессия

- повышение уровня лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня лютеинизирующего гормона крови, снижение массы тела

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- вирусный бронхит

- гиперчувствительность

- бессонница

- ангионевротический отек

- рабдомиолиз

- повышение уровня фолликулостимулирующего гормона крови

a  Включает пневмонию, вызванную pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

b Включает (очень часто) стоматит, язвы полости рта, афтозный стоматит и (нечасто) боль десен, глоссит, язвы на губах, язвы на языке

c Включает (часто) сыпь, эритематозную сыпь, эритему и (нечасто) макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь

d Частота основана на взятом из объединенных сведений количестве данных женщин в возрасте от 10 до 55 лет, получающих лечение

Описание отдельных нежелательных реакций

В клинических исследованиях эверолимус был связан с серьезными случаями реактивации гепатита B, включая летальный исход. Реактивация инфекции является предполагаемой реакцией в периоды иммуносупрессии.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях эверолимус был связан с явлениями почечной недостаточности (включая летальный исход), протеинурией и повышением креатинина сыворотки. Рекомендуется мониторинг функции почек (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях эверолимус был связан с явлениями кровотечения. В редких случаях на фоне онкологии наблюдались летальные исходы (см. раздел «Особые указания»). При КТС никаких серьезных случаев почечного кровотечения не сообщалось.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях эверолимус был связан со случаями пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii), (пневмония PJP, PCP), некоторыми с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительно, имеющими значение нежелательными реакциями, наблюдаемыми в онкологических клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, ухудшение заживления ран и гипергликемия.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях при сопутствующем применении или без применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сообщалось об ангионевротическом отеке (см. раздел «Особые указания»).

Дети и подростки

В базовом исследовании фазы II, 22 из 28 исследуемых пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет, и в базовом исследовании фазы III 101 из 117 исследуемых пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет. В обоих исследованиях частота возникновения, тип и тяжесть наблюдаемых нежелательных реакций у детей и подростков в основном соответствовали тем, что наблюдались у взрослых, за исключением инфекций, которые сообщались с большей частотой особенно у детей в возрасте до 3 лет.