Алвотиниб: инструкция по применению

активное вещество - иматиниб мезилат 119,5 мг и 478 мг (эквивалентный иматинибу 100 мг и 400 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кросповидон (типа А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;
состав оболочки: гипромеллоза, полиэтиленглюколь, тальк, железа (III) окcид красный (Е172), железа (III) окcид желтый (E172).

Таблетки круглой формы,  покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с линией разлома на одной стороне и гравировкой «100» на другой, диаметром от 9.6 до 10.6 мм (для дозировки 100 мг).
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с линией разлома на одной стороне и гравировкой «400» на другой, длиной от 10.1 до 11.1 мм и шириной 20.5 до 22.7 мм (для дозировки 400 мг).

Противоопухолевое средство. Ингибитор протеинкиназы. Иматиниб.
Код ATХ  L01XЕ01

Фармакокинетика
Действие иматиниба при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й и 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.
Всасывание
Биодоступность  препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Выведение
В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Период полувыведения иматиниба у здоровых  составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC  от величины дозы.
Фармакодинамика
Иматиниб ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном  лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (ТФР),  и фактора стволовых клеток, трансмембранной тирозинкиназы (с-Kit), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих kit-мутации.
Значительная активация ТФР или Bcr-Abl тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками, или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических /миелопролиферативных) заболеваний, HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих бугорковых дерматофибросарком (DFSP).|  Конструктивна,установча| | Иматиниб ингибирует сигнал  к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность |келій,чарунок,вічок,комірок| Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP  и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

- впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ) у взрослых и детей старше 2-х лет
- Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неуспешной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у взрослых и детей старше 2-х лет
- впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии у взрослых пациентов
- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ (как монотерапия) у взрослых пациентов
- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) у взрослых пациентов
- системный мастоцитоз без мутации D816V c-Kit или с неустановленным статусом мутации c-Kit у взрослых пациентов
- гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов
- Kit+ (CD117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов
- адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной стромальной опухоли ЖКТ у взрослых пациентов
- неоперабельная, рекуррентная и/или метастазирующая бугорковая дерматофибросаркома (БДФС) у взрослых пациентов

Иматиниб может назначать только врач, имеющий опыт в лечении пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями и, в соответствующих случаях, злокачественными саркомами.
Назначенную дозу следует принимать внутрь с пищей, запивая большим количеством воды, с целью минимизировать риск возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозы 400 мг или 600 мг следует принимать один раз в сутки. Суточную дозу 800 мг следует разделить на два приема, утром и вечером по 400 мг. Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, её можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.
Лечение следует продолжить до тех пор, пока препарат оказывает положительное воздействие.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Алвотиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект. Вопрос повышения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной 800 мг в сутки для пациентов с ускоренной фазой или фазой бластного криза, может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и при отсутствии нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3-х месяцев лечения; недостаточный  цитогенетический ответ после 12 месяцев терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей базируются на площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуются дозы  260 мг/м²  в сутки при хронической фазе ХМЛ и 340 мг/м² в сутки при ХМЛ в фазе акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозы для взрослых 400 мг и 600 мг. Лечение  должно быть назначено один раз в день или альтернативно разделено на два приёма - один приём  утром, другой приём  вечером.
Дозировка при  остром лимфобластном лейкозе с позитивной филадельфийской хромосомой ( Ph+ ОЛЛ)
Рекомендованная доза Алвотиниба составляет 600 мг/сутки для пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ).
Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ)
Для взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Алвотиниб составляет 400 мг/день.
Дозировка при бугорковых  дерматофибросаркомах (БДФС)
Рекомендованая доза Алвотиниба составляет 800 мг/день для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими дерматофибросаркомами.
Дозировка при стромальных опухолях ЖКТ
Рекомендуемая доза Алвотиниба для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сутки.
Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
Рекомендуемая доза препарата Алвотиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сутки. Рекомендуемая минимальная длительность лечения составляет 36 месяцев. При адъювантном лечении данных об оптимальной продолжительности применения препарата Алвотиниб не получено.
Дозы при системном мастоцитозе (СМ)
Рекомендованная доза Алвотиниба составляет 400 мг/день для пациентов с СМ  с отсутствием  Д816В с-Kit мутаций. Для пациентов с СМ асоциированном с  эозинофилией, когда клональная гематологическая патология  связана с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендованная доза  составляет 100 мг/день. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено в отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.
Коррекция дозы при развитии побочных реакций на лекарственный препарат
Негематологические побочные действия
В случае появления тяжелых негематологических побочных явлений лечение нужно приостановить до урегулирования нежелательного состояния больного. Кроме того нужно оценить риск побочного явления и  принять решение относительно продолжения лечения.
При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней граници нормы  или повышения уровня печеночных трансаминаз, более чем в 5 раз, Алвотиниб нужно отменить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 и до снижения концентрации печеночных трансаминаз до значения менее 2,5. Лечение Алвотинибом может быть продолжено в уменьшенных  суточных дозах. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до 400 мг/сутки, а для детей — с 340 до 260 мг/м²/сутки.
Гематологические побочные действия
Рекомендованное уменьшение дозирования в зависимости от степени развития нейтропении или тромбоцитопении представлено в таблице.

СМ асоциированный с эозинофилией и ГЭС/ХЭЛ с синтезом  FIP1L1-PDGFR-альфа киназы (начальная доза 100 мг)	Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50 x109/л	1. Приостановить лечение Алвотинибом до того времени, когда будет достигнут уровень  АКН³ 1,5 x109/л и тромбоцитов³ 75 x109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Алвотиниб в предыдущей дозе.
Хроническая фаза ХМЛ,  МДЗ/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ и СОЖКТ (начальная доза 400 мг)	Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50 x109/л	1. Приостановить лечение препаратом Алвотиниб до того времени, когда будет достигнут уровень AКН³ 1,5 x109/л  и тромбоцитов³ 75 x109/л. 2. Возобновить лечение препаратом  Алвотиниб в предыдущей дозе 400 мг. 3. В случае повторения  AКН <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50 x109/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в более низкой дозе 300 мг.
Дети, страдающие ХМЛ в хронической фазе (в дозе 340 мг/м2)	Абсолютное количество  нейтрофилов (AКН) <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50 x109/л	1. Приостановить лечение препаратом Алвотиниб до того времени, когда будет достигнут уровень AКН³ 1,5 x109/л  и тромбоцитов³ 75 x109/л. 2. Возобновить лечение препаратом Алвотиниб в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции) 3. В случае повторения  AКН <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в более низкой дозе 260 мг/м2.
ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, (Ph+ ОЛЛ) Начальная доза 600 мгв	Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) а <0,5 x109/л и/или тромбоцитов <10х109/л	1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. В случае связи цитопении с лейкозом следует уменьшить дозу до 400 мгб. 3. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 недель, снизить дозу до 300 мгб. 4. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и по-прежнему не связана с лейкозом, приостановить лечение Алвотинибом до AКН³ 1x109/л и тромбоцитов³ 20x109/л, потом уменьшить дозу до 300 мгг.
БДФС (начальная доза 800 мг)	Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л	1.  Приостановить лечение препаратом Алвотиниб до того времени, когда будет достигнут уровень AКН³ 1,5 x109/л и тромбоцитов³ 75 x109/л. 2.  Возобновить лечение препаратом Алвотиниб в дозе 600  мг. 3. В случае повторения  AКН <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в более низкой дозе 400 мг.
а-появилось после 1 месяца лечения б-или 260 мг/м2 у детей в-или 340 мг/м2 у детей г-или 200 мг/м2  у детей

Дозирование в особых группах пациентов:
Дети
Клинический  опыт по применению препарата Алвотиниб для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих ХМЛ,  ограничен.
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сутки. При непереносимости дозу можно снизить (смотрите раздел «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции почек
Значительного выделения иматиниба и его метаболитов через почки не происходит. Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг. Тем не менее, при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно повышать (смотрите раздел «Особые уазания»).
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Специальных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов не требуется.

На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени;  отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у  2% недавно диагностированных больных, 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, 4% пациентов в ускоренной фазе после неудачной терапии интерфероном и у 5% больных с бластным кризом после неудачной терапии интерфероном.
Во всех проведенных исследованиях было сделано заключение о том, что частота случаев возрастает при более высоких дозах ≥750 мг (фазы I исследования) у больных ХМЛ, цитопенией, в частности, нейтропенией, тромбоцитопенией. Однако, возникновение цитопении также четко зависит от стадии заболевания, частота нейтропении класса 3 или 4 (ANC <1.0x109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50x109/л) между 4 и 6 раз выше в бластном кризисе и прогрессирующей фазе (59–64% и 44–63% для нейтропении и тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с недавно диагностированными пациентами с хронической ХМЛ (нейтропения 16,7% и 8,9% — тромбоцитопения). Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно колеблется от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. Эти реакции лечат  либо понижением дозы или прерыванием лечения Алвотинибом, но в редких случаях рекомендуется полное прекращение лечения. У детей с ХМЛ наиболее часто сообщались цитопения класса 3 или 4 включая нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Эти реакции обычно проявляются в течение первых нескольких месяцев терапии.
Серьезное повышение уровней трансаминазы (<5%) или билирубина (<1%) сообщалось у больных ХМЛ, которое обычно лечится сокращением дозы или прерыванием курса лечения (средняя продолжительность этих эпизодов составляет приблизительно одну неделю). Лечение было прекращено из-за нарушений печени менее чем у 1% больных ХМЛ .
Сообщались случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из этих случаев были со смертельным исходом, включая одного пациента принимавшего высокие дозы парацетамола.
Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже  с указанием частоты их возникновения.
Определение частоты: очень часто (>1/10), часто ( >1/100 ≤ 1/10), иногда (≥ 1/1000 ≤ 1/100), редко (≥1/10000 ≤1/100), очень редко (≤1/10000), включая отдельные случаи.
Очень часто
- нейтропения, тромбоцитопения, анемия
- головная боль²
- мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли,  в том числе миалгия, артралгия, боль в костях
- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе⁶
- периорбитальный отек, дерматит, экзема, сыпь
- спазм мышц и судороги, мышечные боли, в том числе миалгия, артралгия, боли в костях⁸
- задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость
- увеличение массы тела
Часто
- панцитопения, фебрильная нейтропения
- анорексия
- бессонница
- головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
- отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения
- приливы, кровотечения
- эпистаксис, диспноэ, носовое кровотечение, кашель
- вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, сухость во рту
 - изъязвления в ротовой полости
- повышение уровня печеночных ферментов
- отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
- отечность суставов
- лихорадка, слабость, озноб, анасарка, тремор
- снижение массы тела
Иногда
- герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит, пневмония¹, синусит, сепсис, назофарингит, целлюлит, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит
- тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
- гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, повышение аппетита, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
- депрессия, тревога, снижение либидо
- мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, воспаление седалищного нерва, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт, отек головного мозга*
- раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы
- вестибулярное головокружение, шум в ушах, потеря слуха
- застойная сердечная недостаточность³, тахикардия, сильное сердцебиение, отек легких
- артериальная гипертензия, гипотензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно, тромбоз/эмболия*
 - плевральный выпот⁵, фаринголарингеальная боль, фарингит, острая респираторная недостаточность¹⁰*, интерстициальные заболевания легких*
- стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение⁷, мелена, отрыжка, эзофагит, асцит,  язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кишечная непроходимость/обструкция кишечника*, кровотечение из опухоли/некроз опухоли*, перфорация желудочно-кишечного тракта¹¹*
- желтуха, гепатит, гипербилирубинемия
- петехии, кровоподтеки
- пустулезная сыпь, закрытая травма, повышенное потоотделение, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к появлению кровоподтеков, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гипопигментация, псориаз, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, гиперпигментация кожи, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии*
- ишиас, суставная и мышечная скованность
- острая почечная недостаточность, боль в области почек, усиление мочевыделения, гематурия
- гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, эректильная дисфункция
- сильное недомогание, геморрагии, боль в грудной клетке
- повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови
Редко
- грибковая инфекция
- гемолитическая анемия
- гиперкалиемия, гипомагниемия
- состояние спутанности сознания
- повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
- катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлеяние в стекловидное тело*
- аритмия, мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, экссудативный перикардит, перикардиальный выпот тампонада сердца*
- фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение, дивертикулит*, плевритическая боль в грудной клетке
- колит, дивертикулит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника
- печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹
- ангиоэдема, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь (ОГЭПС), лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*
- мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия*, задержка роста у детей*, асептический некроз/остеонекроз  тазобедренного сустава*
- повышение уровня амилазы крови
- синдром лизиса опухоли
Очень редко
- анафилактический шок*
- токсический эпидермальный некролиз*
- геморрагическое желтое тело/геморрагическая киста яичника*
¹ О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)
² Головная боль наиболее часто наблюдалась среди пациентов, страдающих стромальными опухолями ЖКТ
³ На основе определения пациенто-лет нарушения со стороны сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
⁴ Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов со стромальными  опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с СОЖКТ и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).
⁵ О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ
^6/7 Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с СОЖКТ
⁸ Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ
⁹ Сообщалось о нескольких случаях печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.
¹⁰ О летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями
¹¹ Сообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ
*  побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались при постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных клинических исследований препарата Алвотиниб