Амитиза: инструкция по применению

Капсулы 8 мкг и 24 мкг

1 капсула 8 мкг содержит

активное вещество: лубипростон 8 мкг,

вспомогательные вещества: триглицериды со средней длиной цепи1

Капсула2: желатин, сорбитановый раствор сорбитола3, краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), вода очищенная, краситель Опакод WB черный4.

1 триглицериды со средней длиной цепи состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, в основном, каприловой и каприновой.

2 представлено в виде сухого состава оболочки.

3 сорбитановый раствор сорбитола представляет собой водный раствор, содержащий не менее 25,0 % d-сорбита (в пересчете на сухое вещество) и не менее 15,0 % 1,4-сорбитана (в пересчете на сухое вещество).

4 краситель Опакод WB черный состоит из спирта SDA 35A, пропиленгликоля, красителя железа оксида черного (Е172), поливинилацетат фталата, воды очищенной, 2-пропанола, полиэтиленгликоля 400, 28 % раствора аммония гидроксида.

1 капсула 24 мкг содержит

активное вещество: лубипростон 24 мкг,

вспомогательные вещества: триглицериды со средней длиной цепи1

Капсула2: желатин, сорбитановый раствор сорбитола3, краситель FD&C красный № 40 (Е129), краситель D&C желтый № 10, вода очищенная, краситель Опакод WB черный4

1 триглицериды со средней длиной цепи состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, в основном, каприловой и каприновой.

2 представлено в виде сухого состава оболочки.

3 сорбитановый раствор сорбитола представляет собой водный раствор, содержащий не менее 25,0 % d-сорбита (в пересчете на сухое вещество) и не менее 15,0 % 1,4-сорбитана (в пересчете на сухое вещество).

4 краситель Опакод WB черный состоит из спирта SDA 35A, пропиленгликоля, красителя железа оксида черного (Е172), поливинилацетат фталата, воды очищенной, 2-пропанола, полиэтиленгликоля 400, 28 % раствора аммония гидроксида.

Мягкие капсулы овальной формы розового цвета с маркировкой «SPI» черного цвета, заполненные прозрачной жидкостью без помутнения и осадка (8 мкг).

Мягкие капсулы овальной формы оранжевого цвета с маркировкой «SPI» черного цвета, заполненные прозрачной жидкостью без помутнения и осадка (24 мкг).

Слабительные. Прочие слабительные. Лубипростон.

Код АТХ A06AX03

Механизм действия

Лубипростон представляет собой активатор хлорных каналов местного действия. Препарат усиливает секрецию жидкости, богатой ионами хлора, в просвет кишечника, не влияя на концентрацию электролитов в сыворотке крови. Лубипростон избирательно активирует хлорные каналы типа 2, в норме присутствующие на апикальной стороне мембраны эпителиоцитов кишечника, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы A.

Увеличивая кишечную секрецию, лубипростон повышает моторику и облегчает пассаж каловых масс, что способствует облегчению симптомов при хроническом идиопатическом запоре. В исследованиях на клеточных линиях человека с применением метода «пэтч-кламп» благоприятный биологический эффект препарата наблюдался только на апикальной (люминальной) стороне клеток желудочно-кишечного тракта.

Активируя хлорные каналы типа 2 на апикальной стороне мембраны эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.

Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи показано, что, активируя хлорные каналы типа 2, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости кишечника путем восстановления белков комплекса плотных контактов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь лубипростон обладает низкой системной биодоступностью: концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики препарата, как площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальная концентрация (Cmax) и период полувыведения (t½). Однако описаны фармакокинетические параметры метаболита M3 – единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита M3, образующегося при пероральном введении лубипростона.

Всасывание

Поскольку при пероральном введении лубипростон обладает низкой системной биодоступностью, концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). Максимальные концентрации метаболита M3 в плазме крови наблюдались примерно через 1,10 часов после однократного перорального приема 24 мкг лубипростона. Значение Cmax и среднее значение AUC0-t достигали 41,5 пг/мл и 57,1 пг∙час/мл, соответственно. После однократного приема 24 и 144 мкг лубипростона значение AUC0-t метаболита M3 увеличивается пропорционально дозе препарата.

Распределение

При изучении связывания с белками плазмы крови в условиях in vitro показано, что лубипростон связывается с белками плазмы крови человека примерно на 94%. В исследованиях на крысах с использованием лубипростона, меченого радиоактивной меткой, показано, что препарат в незначительных количествах распределяется вне тканей желудочно-кишечного тракта. Через 48 часов после введения меченого препарата крысам во всех тканях наблюдались лишь минимальные концентрации лубипростона.

Метаболизм

По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путем восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Эти реакции биотрансформации не опосредованы изоферментами системы цитохрома P450 и протекают под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Активный метаболит M3, найденный у животных и человека, образуется путем восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация метаболита M3 в плазме крови составляет менее 10% от исходной дозы меченого лубипростона. В исследованиях на животных показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции.

Выведение

Лубипростон не обнаруживался в плазме крови; однако период полувыведения (t½) метаболита M3 варьирует от 0,9 до 1,4 часов. Через 24 часа после однократного приема 72 микрограммов 3H -лубипростона 60% общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а через 168 часов 30% радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека лубипростон и метаболит M3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.

Применение препарата вместе с пищей

Влияние пищи на абсорбцию, метаболизм и выведение лубипростона изучено в исследовании с однократным приемом 3H -лубипростона в дозе 72 микрограмма. При анализе фармакокинетических показателей по общей радиоактивности отмечено, что после приема лубипростона с жирной пищей Cmax уменьшается на 55% при неизмененном показателе AUC0-∞. Клиническая значимость влияния пищи на фармакокинетику лубипростона не ясна. Однако в большинстве клинических исследований пациенты принимали лубипростон во время еды, запивая капсулы водой.

Фармакодинамика

Фармакологические эффекты лубипростона у человека до конца не изучены, но в исследованиях на животных показано, что после перорального введения препарата повышается транспорт ионов хлора и секреция жидкости в просвет кишечника, а также улучшается пассаж каловых масс.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Шестнадцать субъектов в возрасте от 34 до 47 лет (8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и показаниями к гемодиализу [клиренс креатинина (КлКр) <20 мл/мин] и 8 субъектов из группы контроля) однократно принимали препарат Амитиза™ внутрь в дозе 24 мкг. Концентрации лубипростона в плазме крови после приема препарата не достигали предела количественного определения (10 пг/мл). Концентрации метаболита M3 в плазме крови находились в пределах диапазона, полученного при предыдущем клиническом опыте применения препарата Амитиза™.

Пациенты с нарушением функции печени

Двадцать пять субъектов в возрасте от 38 до 78 лет (9 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью [класс C по классификации Чайлд-Пью], 8 субъектов с умеренной печеночной недостаточностью и 8 человек с нормальной функцией печени) принимали 12 или 24 мкг препарата Амитиза™ натощак. Концентрации лубипростона в плазме крови после приема препарата достигали предела количественного определения  (10 пг/мл) лишь у двух субъектов. У лиц с умеренным и выраженным нарушением функции печени значения Cmax и AUC0–t метаболита M3 были увеличены (см. Таблицу 4).

Таблица: Показатели фармакокинетики метаболита M3 у субъектов с нормальной и нарушенной функцией печени после приема препарата Амитиза™

Препарат Амитиза™ относится к активаторам хлорных каналов и применяется для лечения:

- хронического идиопатического запора;

- опиоид-индуцированных запоров у пациентов с хронической нераковой болью;*

- синдрома раздраженного кишечника у женщин старше 18 лет

*Ограничения к применению: эффективность препарата Амитиза™ при лечении опиоид-индуцированных запоров, вызванных применением производных дифенилгептана (например, метадон), не установлена.

Препарат Амитиза™ принимают во время еды, запивая водой. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая. Врачу и пациенту следует периодически оценивать потребность в продолжении лечения.

Хронический идиопатический запор и опиоид-индуцированные запоры

Рекомендованная доза – 24 мкг внутрь два раза в сутки во время еды, запивая водой.

Дозировка у пациентов с нарушением функции печени

При умеренных нарушениях функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 16 мкг два раза в сутки. При выраженных нарушениях функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет  8 мкг два раза в сутки. При отсутствии эффекта в течение определенного промежутка времени и хорошей переносимости начальной дозы ее увеличивают до полной суточной дозы, проводя надлежащий динамический контроль эффективности лечения.

Синдром раздраженной кишки с запором

Рекомендованная доза – 8 мкг внутрь два раза в сутки во время еды, запивая водой.

Дозировка у пациентов с нарушением функции печени

При выраженных нарушениях функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 8 мкг один раз в сутки. При отсутствии эффекта в течение определенного промежутка времени и хорошей переносимости начальной дозы ее увеличивают до полной суточной дозы, проводя надлежащий динамический контроль эффективности лечения. При умеренных нарушениях функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Ниже перечислены нежелательные реакции:

- тошнота

- диарея

- одышка

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту нежелательных реакций в исследованиях одного препарата нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать результаты реального применения препаратов в клинической практике.

В ходе клинических исследований с препаратом Амитиза™ 1234 пациента с ХИЗ, СРК-З и ОИЗ получали исследуемый препарат в течение 6 месяцев, а 524 пациента – в течение года (не взаимоисключающие сроки лечения).

Побочные действия при хронических идиопатических запорах (ХИЗ)

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с ХИЗ были тошнота, диарея, головная боль, боли в животе, вздутие живота и метеоризм.

Тошнота: тошнота наблюдалась примерно у 29% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 4% случаев отмечалась выраженная тошнота, а 9% пациентов прекратили прием препарата из-за тошноты. У мужчин и пожилых пациентов частота возникновения тошноты на фоне приема препарата Амитиза™ в дозе 24 мкг в сутки была ниже (8% и 19%, соответственно). В ходе клинических исследований не было случаев тошноты, потребовавших госпитализации.

Диарея: диарея наблюдалась примерно у 12% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 2% случаев отмечалась тяжелая диарея, а 2% пациентов прекратили прием препарата из-за диареи.

Электролитный баланс: в ходе клинических исследований не отмечено серьезных нежелательных реакций в виде нарушения электролитного баланса; клинически значимых изменений уровня электролитов сыворотки крови на фоне приема препарата Амитиза™ также не зарегистрировано.

Менее частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции (оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов, получавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки, были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали чаще, чем в группе плацебо: недержание кала, мышечные судороги, неотложные позывы к дефекации, учащенный стул, гипергидроз, боль в области гортани и глотки, функциональные расстройства кишечника, тревога, холодный пот, запоры, кашель, дисгевзия, отрыжка, грипп, отечность суставов, миалгии, боль, обморочные состояния, тремор и снижение аппетита.

Побочные действия при опиоид-индуцированных запорах (ОИЗ)

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с ОИЗ были тошнота и диарея.

Тошнота: тошнота наблюдалась примерно у 11% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 1% случаев отмечалась выраженная тошнота, а 2% пациентов прекратили прием препарата из-за тошноты.

Диарея: диарея наблюдалась примерно у 8% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 2% случаев отмечалась тяжелая диарея, а 1% пациентов прекратил прием препарата из-за диареи.

Менее частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции (оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов, получавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки, были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали чаще, чем в группе плацебо: недержание кала, снижение концентрации калия в сыворотке крови.

Побочные действия при синдромах раздраженного кишечника с запором (СРК-З)

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с СРК-З были тошнота, диарея и боли в животе.

Тошнота: тошнота наблюдалась примерно у 8% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки; в 1% случаев отмечалась выраженная тошнота, а 1% пациентов прекратили прием препарата из-за тошноты.

Диарея: диарея наблюдалась примерно у 7% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки; в менее, чем 1% случаев отмечалась тяжелая диарея, а менее 1% пациентов прекратили прием препарата из-за диареи.

Менее частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции (оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов, получавших препарат Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки, были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали чаще, чем в группе плацебо: диспепсия, жидкий стул, рвота, утомляемость, сухость во рту, отеки, повышение активности аланинаминорансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, запоры, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, одышка, эритема, гастрит, увеличение массы тела, ощущение сердцебиения, инфекция мочевыводящих путей, анорексия, тревога, депрессия, недержание кала, фибромиалгия, твердый кал, сонливость, ректальное кровотечение и поллакиурия.

Пострегистрационный опыт применения

На этапе пострегистрационного применения сообщалось о следующих дополнительных нежелательных эффектах препарата Амитиза™. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно и представляли собой данные по популяции неизвестного размера, не всегда существует возможность достоверной оценки их частоты или установления причинно-следственной связи с воздействием препарата.

В добровольных сообщениях о нежелательных реакциях при приеме препарата Амитиза™ сообщалось о следующих реакциях: обморок, потеря сознания, гипотензия, ишемический колит, реакции гиперчувствительности/аллергоподобные реакции (включая сыпь, отечность и чувство стеснения в горле), недомогание, тахикардия, мышечные спазмы и общая слабость.