Ангиокс: инструкция по применению

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 250 мг

Один флакон содержит

активное вещество – бивалирудина трифторацетат  (в пересчете на бивалирудин)   250 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, 0,5 М раствор натрия гидроксида  до рН 5,10-5,50, вода  для инъекций (используется для приготовления 2.64 % раствора маннитола только для создания необходимого объема/массы и в процессе лиофилизации удаляется, не используется в качестве растворителя для дозированной формы), азот  (достаточное количество для создания инертной атмосферы, только для обработки).

Лиофилизат: пористая масса от белого до почти белого цвета, без видимых включений

Восстановленный раствор:  раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка желтого цвета без видимых механических включений.

Антикоагулянты. Прямые (непосредственные) ингибиторы тромбина. Бивалирудин.

Код АТХ  В01АЕ06

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры носят линейный характер.

Всасывание: Биодоступность бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.

Распределение: Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объём распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.

Биотрансформация: Предполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Арг3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизменённом виде с мочой.

Выведение: Зависимость концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 минут у пациентов с нормальной почечной функцией. Соответствующий клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг.

Печёночная недостаточность: Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печёночных ферментов, например, изоферментов цитохрома Р450.

Почечная недостаточность: Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной почечной функцией и у пациентов с незначительно нарушенной почечной функцией одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (Таблица 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной почечной функцией.

Пожилые: Фармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от почечной функции. Для этой возрастной группы пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от почечной функции.

Масса тела: Доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг.

Пол: На фармакокинетику бивалирудина отсутствует воздействие гендерных факторов.

Педиатрическая популяция: В ходе клинического испытания с участием 110 детей (от новорожденных до ˂ 16 лет), подвергшихся чрескожным внутрисосудистым процедурам, были оценены безопасность, а также фармакокинетический и фармакодинамический профили бивалирудина (TMC-BIV-07-01). Была изучена одобренная для взрослых и базирующаяся на весе доза для внутривенного струйного введения в 0,75 мг/кг с последующим вливанием 1,75 мг/кг/час, и фармакокинетический/фармакодинамический анализ обнаружил реакцию, аналогичную реакции у взрослых, хотя нормализованный по весу клиренс (мл/мин/кг) бивалирудина был выше у новорожденных, чем у детей более старшего возраста и уменьшался с увеличением возраста.

Фармакодинамика

Препарат Ангиокс содержит бивалирудин - избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.

Бивалирудин является одноцепочным полипептидом с молекулярной массой 2180,19, состоящим из 20 аминокислот и имеющим в своей основе структуру гирудина. Являясь прямым ингибитором тромбина, бивалирудин ингибирует все катализируемые и индуцируемые тромбином реакции, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания V, VIII и XIII, активацию протеина С и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин обладает высокой селективностью к тромбину с константой ингибирования (Кi), равной 2,3 нМ, и не требует присутствия ко-факторов.

Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.

Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Арг3-Про4 связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.

Бивалирудин увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в отличие от сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбоза в анамнезе.

У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), аЧТВ, ПВ/международное нормализационное отношение (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина вызывает измеряемое антикоагулянтное действие уже через несколько минут.

Бивалирудин оказывает противотромботическое действие во время проведения чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ)) и стентирования.

Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвёртывающего действия, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме. АВС остаётся без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.

Имеющиеся данные свидетельствуют о безопасности и возможности использования бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом, однако информация ограничена.

Педиатрическая популяция: В клиническом исследовании TMC-BIV-07-01 фармакодинамический ответ, измеренный при помощи АСТ, согласовывался с результатами исследования у взрослых. АСТ увеличилось у всех пациентов – от новорожденных до детей более старшего возраста, а также у взрослых с увеличением концентрации бивалирудина. АСТ в сопоставлении с данными по концентрации указывает на тенденцию к более низкой кривой ответа на концентрацию для взрослых по сравнению с более старшими детьми (от 6 до 16 лет) , для детей более младшего возраста  (от 2 до 6 лет) и  детей более старшего возраста по сравнению с младенцами (от 31 дня до 24 месяцев) и новорожденными (от только родившихся до 30 дней). Фармакодинамические модели показали, что такой эффект обусловлен более высокой базисной линией АСТ у новорожденных и младенцев, чем у детей более старшего возраста. Однако максимальные значения АСТ для всех групп (взрослых и всех педиатрических групп) сходятся на том же уровне с АСТ около 400 секунд. Клиническую полезность АСТ у новорожденных и детей следует рассматривать с осторожностью, учитывая их эволюционную гематологическую картину.

В ходе исследования наблюдались тромботическая микроангиопатия (9/110, 8.2%) и осложнения в виде серьезного кровотечения (2/110, 1.8%). Другими часто отмечаемыми побочными эффектами являлись ослабление пульса нижних конечностей, кровоизлияния в месте введения катетера, неправильный пульс и тошнота (8.2%, 7.3%, 6.4% и 5.5% соответственно). Пять пациентов имели самое низкое после исходного количество тромбоцитов в <150,000 клеток/мм3, что составляет снижение количества тромбоцитов на ≥50% от исходного уровня. Все пять случаев были связаны с дополнительными кардиологическими процедурами с использованием гепариновой антикоагуляции (н=3) или с инфекциями (н=2). Фармакокинетический /фармакодинамический анализ и модель оценки экспозиции и неблагоприятных явлений базировались на данных этого исследования, определившего, что у педиатрических пациентов использование доз для взрослых с уровнями в плазме аналогичными тем, которые достигнуты у взрослых, было связано с более низкими уровнями тромботических явлений, которые не оказывали влияния на кровотечения.

В качестве антикоагулянта

- у взрослых больных при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ

- у взрослых больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения сегмента ST, которым показано срочное или раннее ЧТКВ

Препарат Ангиокс рекомендуется назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем.

Препарат Ангиокс  должен вводить только врач, имеющий опыт работы в отделении интенсивной терапии или интервенционной кардиологии.

Для внутривенного введения.

При проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ  препарат Ангиокс вводят внутривенно струйно в дозе 0,75 мг/кг массы тела с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. Введение препарата в  дозе 1,75 мг/кг/ч  может продолжаться ещё в течение 4 ч после окончания ЧТКВ и в уменьшенной дозе  0,25 мг/кг/ч  в течение 4-12 при наличии клинических показаний. У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ введение препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч  должно быть продолжено еще в течение 4 ч после окончания  ЧТКВ, а в последующем 4-12 ч препарат может применяться в уменьшенной дозе 0,25 мг/кг/ч при наличии клинических показаний (см. раздел «Особые указания»).

После проведения ЧТКВ больные должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.

Для больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения ST-сегмента начальная доза бивалирудина для медикаментозной терапии пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС),  составляет 0,1 мг/кг массы тела внутривенно струйно с последующей немедленной инфузией препарата в дозе 0,25 мг/кг/ч  не более 72 ч.

Если больному планируется проведение ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится бивалирудин в дозе 0,5 мг/кг массы тела с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч на время проведения процедуры.  После окончания ЧТКВ инфузия уменьшенной дозы 0,25 мг/кг/ч  может быть возобновлена в течение 4-12 часов при наличии клинических показаний. У больных, которым предстоит аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце, инфузию препарата  необходимо продолжать  до начала хирургической процедуры. Непосредственно перед АКШ бивалирудин вводят внутривенно струйно в дозе 0,5 мг/кг массы тела с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания АКШ.

Если АКШ планируют проводить в условиях искусственного кровообращения, внутривенная инфузия  бивалирудина следует прекратить за 1 час до операции, после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НФГ).

Для того, чтобы гарантировать поступление полной дозы бивалирудина приготовленный концентрат и разведенный раствор препарата необходимо тщательно перемешивать перед введением. (см. раздел «Правила приготовления раствора и проведения инфузии»). Ангиокс должен вводиться внутривенно струйно в виде болюса с последующим немедленным  за ним продолжением инфузии препарата до окончания процедуры. Эффективность и безопасность исключительно струйного введения препарата без последующей инфузии не изучалась и поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.

Удлинение АВС можно использовать как критерий того, что пациент получал бивалирудин.  Величина АВС через 5 минут после струйного введения бивалирудина должна составлять 365±100 секунд. Если этот показатель через 5 минут после введения препарата не превышает 225 секунд, необходимо повторно струйно ввести бивалирудин в дозе 0,3 мг/кг. При значениях АВС более 225 секунд, дальнейшего контроля этого показателя не требуется при поддержании дозы препарата в пределах 1,75 мг/кг/ч. Когда наблюдается недостаточное увеличение значений АВС должны быть приняты во внимание такие ошибки как например, недостаточное перемешивание препарата или  неполадки в системах для внутривенного введения.

Артериальный катетер может быть удалён через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без последующего  контроля  антикоагуляции.

Дети и подростки

Отсутствует соответствующее показание для использования Ангиокса у детей в возрасте  младше 18 лет.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов необходимо проявлять осторожность из-за возможного, связанного с возрастом, снижения почечной функции.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек

При тяжёлой почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин), в том числе, у пациентов, находящихся на диализе, препарат Ангиокс  противопоказан.

При нарушении почечной функции дозу/скорость инфузии необходимо скорректировать. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин), которым предстоит ЧТКВ и не зависимо от того, получали они бивалирудин по поводу ОКС или нет, скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Первоначальная доза 0,75 мг/кг, которую вводят струйно, не изменяется.

У больных с ОКС и нарушением почечной функции легкой и средне-тяжелой степени рекомендуемую дозу препарата Ангиокс (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч в виде инфузии) изменять не следует.

У пациентов с нарушенной почечной функцией во время проведения ЧТКВ рекомендуется проводить контроль времени свёртывания, например, АВС.

Значение АВС необходимо проверять через 5 минут после струйного введения первоначальной дозы. Если величина АВС составляет менее 225 секунд, то необходимо повторно струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг и еще раз проверить АВС через 5 минут после введения повторной дозы.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени

Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что метаболизм бивалирудина в печени ограничен, поэтому безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов с печёночной недостаточностью специально не изучались.

Одновременное назначение с другими антикоагулянтами

У больных ОИМ с повышением сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная терапия на догоспитальном этапе должна включать клопидогрел и, в ряде случаев, нефракционированный гепарин (НФГ).

Больным можно вводить препарат Ангиокс  через 30 мин после окончания внутривенной инфузии НГ или через 8 ч после подкожной инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ).

Препарат Ангиокс можно назначать одновременно с ингибиторы гликопротеина GPIIb/IIIa (для получения дополнительной информации относительно использования бивалирудина с или без GPIIb/IIIa обратитесь к разделу «Фармакодинамика») .

Правила приготовления раствора и проведения инфузии

Приготовление и введение раствора бивалирудина следует проводить в асептических условиях.

· Во флакон с препаратом Ангиокс  добавляют 5 мл воды для инъекций и осторожно покачивают флакон до полного растворения и получения прозрачного раствора.

· С помощью стерильного шприца с иглой из флакона отбирают 5 мл полученного раствора, который далее разводят раствором декстрозы (глюкозы) 5% или раствором натрия хлорида 0,9% до общего объёма 50 мл для получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл.

· Приготовленный восстановленный раствор и разведённый раствор должны быть прозрачными или слегка опалесцировать, от бесцветного до светлого жёлтого цвета. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

· Восстановленный и разведенный препарат  необходимо тщательно перемешивать перед введением

· Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8°С не более 24 ч.

· Разведенный раствор хранить при температуре 25°С не более 24 ч.

Наиболее частыми серьезными и фатальными неблагоприятными реакциями являются сильные кровоизлияния (кровотечение в местах доступа и вне мест доступа, включая внутричерепное кровоизлияние) и повышенная чувствительность, включая анафилактический шок. Тромбоз коронарной артерии и тромбоз коронарного стента с инфарктом миокарда и тромбоз катетера отмечаются редко. Ошибки при введении могут привести к фатальному тромбозу.

У пациентов, получающих варфарин, МНО повышается при введении бивалирудина.

Ниже представлены сводные данные о побочных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований и опыта пострегистрационного применения у пациентов, получавших бивалирудин, в соответствии с частотой встречаемости: «очень часто» (≥1/10); «часто» (≥1/100, <1/10); «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000) и «неизвестно» (оценить по имеющимся данным невозможно).

Очень часто

- незначительные кровотечения различной локализации

Часто

- снижение концентрации гемоглобина

- значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом)

- кровоподтек

-  кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции с диаметром >5 см, гематома в месте пункции сосуда (диаметр <5 см);

Нечасто

- тромбоцитопения, анемия, реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и шок, в том числе, случаи с летальным исходом), головная боль,  гематома, снижение артериального давления, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе, рвота кровью, мелена, эзофагеальное кровотечение, анальное кровотечение), забрюшинное кровотечение, кровоточивость десен, тошнота, глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение, гематурия

Редко

- повышение МНОd, внутричерепное кровотечение, кровотечение из уха, внутриглазные кровотечения,  инфаркт миокарда, тампонада сердца, перикардиальное кровотечение, тромбоз коронарных артерий, стенокардия, брадикардия, желудочковая тахикардия, боль в груди, фибрилляция желудочков, тромбоз стента коронарной артерии (включая случаи с летальным исходом)c, тромбоз (включая случаи с летальным исходом), артериовенозная фистула, тромбоз катетера, сосудистая псевдоаневризма, внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома, рвота, легочное кровотечение, одышкаа , крапивница, сыпь,  боль в спине, боль в паховой области,  реакции в месте введения (дискомфорт и боль в месте инъекции),  реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие), контузия

Очень редко

- синдром «сдавления» а,в

а – НЯ, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде применения препарата.

b – синдром «сдавления» был зарегистрирован в постмаркетинговом периоде как осложнение гематомы предплечья, которая развилась вследствие введения бивалирудина при доступе через лучевую артерию.

с – детали мониторинга острого тромбоза стента указаны в разделе ниже

d – меры предосторожности для контроля МНО у пациентов при комбинированном применении бивалирудина и варфарина описаны ниже

Кровотечения

Данные о кровотечениях оценивались отдельно от других нежелательных явлений (Таблица 2).

Таблица 2. Частота кровотечений в зависимости от их локализации (бивалирудин в сравнении с гепарином + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa)

В Таблице 3 представлена частота значительных кровотечений в основных клинических исследованиях бивалирудина.

Таблица 3. Частота значительных кровотечений в ходе клинических исследований бивалирудина.

*Эноксапарин использовался в качестве препарата сравнения только в одном из исследований.

В целом, незначительные кровотечения наблюдались очень часто (≥ 1/10), а значительные - часто (≥ 1/100 и <1/10).

Как незначительные, так и значительные кровотечения достоверно реже наблюдались в группе, получавшей бивалирудин относительно группы сравнения, получавшей гепарин и ингибитор гликопротеина IIb/IIIa. Значительное кровотечение возникало чаще всего в месте введения катетера (см. Таблицу 3). Другими, более редкими локализациями геморрагических осложнений (частота ≥1/1000 и <1/100), являлись альтернативные места пункции, забрюшинное пространство, желудочно-кишечный тракт, ухо, нос и глотка.

Дополнительная информация

Нежелательные явления наблюдались чаще у женщин и пациентов старше 65 лет.