Апидра: инструкция по применению

Раствор для инъекций 100 ЕД/мл  

1 мл раствора содержит

активное вещество -  инсулин глулизин - 3,49 мг (эквимолярно 100 ЕД  инсулина),

вспомогательные вещества:  мета-крезол, тромета­мол (трометамин), натрия хлорид, полисорбат 20, нат­рия гидроксид, кислота хлороводородная концентрированная, вода для инъекций.

Прозрачная, бесцветная или почти бесцветная жидкость

Средства для лечения сахарного диабета. Инсулины и аналоги быстрого действия. Инсулин глулизин.

Код АТХ A10AB06

Фармакокинетика

В инсулине глулизине аминокислота  аспарагин в положении B3 замещена лизином, а лизин в положении B29 замещен глутаминовой кислотой, что обеспечивает более быстрое всасывание препарата.

В исследовании с участием 18 субъектов мужского пола в возрасте от 21 до 50 лет, страдавших сахарным диабетом 1 типа, инсулин глулизин показал пропорциональность дозе при ранней, максимальной и общей экспозиции в дозовом интервале от 0,075 до 0,4 ЕД/кг.

Всасывание и биодоступность

Фармакокинетические профили здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом (1 или 2 типа) продемонстрировали, что абсорбция инсулина глулизина происходила примерно в два раза быстрее с пиковой концентрацией в два раза большей, по сравнению со стандартным человеческим инсулином.

В исследовании пациентов с сахарным диабетом 1 типа после подкожного введения 0,15 ЕД/кг инсулина глулизина Tmax составляло 55 минут, а Cmax была  82 ± 1,3 мкЕД/мл по сравнению с Tmax и Cmax стандартного человеческого инсулина, которые равнялись соответственно, 82 мин. и 46 ± 1,3 мкЕД/мл. Среднее время удержания инсулина глулизина в крови было короче  (98 мин.), чем у стандартного человеческого инсулина (161 мин.).

В исследовании с участием больных 2 типом сахарным диабетом после подкожного введения 0,2 ЕД/кг инсулина глулизина Cmax составило 91 мкЕД/мл при межквартильном диапазоне  от 78 до 104 мкЕД/мл.

При подкожном введении инсулина глулизина в область брюшной стенки, дельтовидной мышцы и бедра, профили время-концентрация были сходными, с более быстрой абсорбцией при введении в область брюшной стенки по сравнению с введением в область бедра. Показатель абсорбции в области дельтовидной мышцы находился в промежуточном интервале  (см. «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность (70%) инсулина глулизина в зависимости от места инъекции была сходной, с низкой вариабельностью среди субъектов исследования (коэффициент вариации 11%). Внутривенное болюсное введение инсулина глулизина приводит к большему системному воздействию по сравнению с подкожной инъекцией, с показателем Cmax приблизительно в 40 раз больше.

Ожирение

В другом исследовании I первой фазы с введением инсулина глулизина и инсулина лиспро 80 субъектам, не страдающим сахарным диабетом, с широким диапазоном индекса массы тела (18-46 кг/м2) показано, что быстрая абсорбция и общая экспозиция преимущественно сохраняются во всем широком интервале индексов массы тела. Момент 10% общей экспозиции наступал, приблизительно, на 5-6 минут раньше в случае с инсулином глулизином.

Распределение и выведение

Распределение и выведение инсулина глулизина и стандартного человеческого инсулина при внутривенном введении сходны; показатели распределения составили 13 л и 22 л, а период полувыведения 13 и 18 минут, соответственно.

После подкожного введения инсулин глулизин выводится быстрее, чем стандартный человеческий инсулин, с приблизительным периодом полувыведения в 42 минуты по сравнению с 86 минутами. При анализе результатов перекрестного клинического исследования инсулина глулизина у здоровых субъектов и пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа приблизительный период полувыведения колебался в пределах от 37 до 75 минут (межквартильный диапазон). По сравнению с человеческим инсулином, инсулин глулизин показывает меньшую связываемость с белками крови.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании, проведенном с участием субъектов не страдавших сахарным диабетом, но имевших различную степень нарушения функции почек (клиренс креатинина >80 мл/мин, 30-50 мл/мин, <30 мл/мин), свойство инсулина глулизина оказывать быстрое действие, как правило, сохранялось. Однако потребность в инсулине может снижаться в случае нарушения функции почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические свойства у больных с нарушением функции печени не изучались.

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике  пожилых пациентов с сахарным диабетом очень ограничены.

Дети и подростки

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина глулизина исследовались у детей (7-11 лет) и подростков (12-16 лет), страдавших сахарным диабетом 1 типа. Инсулин глулизин быстро всасывался в обеих возрастных группах, с показателями Tmax и Cmax, сходными с таковыми у взрослых (см. «Способ применения и дозы»).

При введении непосредственно перед тестовым приемом пищи, инсулин глулизин, также как и у взрослых обеспечивал лучший постпрандиальный контроль, чем стандартный человеческий инсулин (см. «Фармакодинамика»). Отклонение глюкозы в крови (AUC0-6ч) составляло 641 мг/ч/дл-1 для инсулина глулизина и 801 мг/ч/дл-1 для стандартного человеческого инсулина.

Механизм действия

Инсулин глулизин – рекомбинантный аналог человеческого инсулина с силой действия, равной стандартному человеческому инсулину. Действие инсулина глулизина наступает быстрее, а длительность действия короче, чем у стандартного человеческого инсулина.

Первичное действие инсулинов и их аналогов, включая инсулин глулизин, заключается в регуляции метаболизма глюкозы. Инсулины снижают уровень глюкозы в крови посредством стимуляции потребления глюкозы в периферических тканях, особенно, в скелетных мышцах и жировой ткани, и подавления продукции глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах, подавляет протеолиз и усиливает синтез протеина.

Исследования на здоровых добровольцах и пациентах с диабетом показали, что действие инсулина глулизина наступает быстрее, а  продолжительность действия короче по сравнению со стандартным  человеческим инсулином при подкожном введении. При подкожном введении инсулина глулизина глюкозопонижающее действие начинается в пределах 10-20 минут. Глюкозопонижающее действие инсулина глулизина и стандартного человеческого инсулина равносильны при внутривенном введении. Одна единица инсулина глулизина обладает такой же глюкозопонижающей активностью,  что и одна единица стандартного человеческого инсулина.

Пропорциональность доз

В исследовании с участием 18 субъектов мужского пола в возрасте от 21 до 50 лет, страдавших сахарным диабетом 1 типа, инсулин глулизин показал пропорциональный дозе глюкозопонижающий эффект в интервале терапевтических доз 0,075-0,15 ЕД/кг, и менее чем  пропорциональное усиление глюкозопонижающего эффекта в дозе 0,3 ЕД/кг или выше, подобно человеческому инсулину.

Инсулин глулизин обладает приблизительно вдвое быстрым действием, чем стандартный человеческий инсулин, а глюкозопонижающий эффект заканчивается примерно на 2 часа раньше, чем у стандартного человеческого инсулина.

В исследовании I фазы с больными, страдавшими сахарным диабетом 1 типа, оценивали глюкозопонижающие свойства инсулина глулизина и стандартного  человеческого инсулина  при подкожном введении в дозе 0,15 ЕД/кг в различное время относительно 15-минутного стандартного приема пищи. Данные показали, что введение инсулин глулизина за две минуты до приема пищи обеспечивает такой же постпрандиальный контроль, что и стандартный человеческий инсулин, введенный за 30 минут до еды. При введении за две минуты до приема пищи инсулин глулизин обеспечивает лучший постпрандиальный контроль, чем стандартный человеческий инсулин, введенный за две минуты до еды. Инсулин глулизин, введенный через 15 минут после начала приема пищи обеспечивает сходный гликемический контроль, что и стандартный человеческий инсулин, введенный за 2 минуты до еды .

Инсулин глулизин, введенный за 2 минуты (ГЛУЛИЗИН-до) до еды в сравнении со стандартным человеческим инсулином, введенным за 30 минут до еды  (СТАНДАРТНЫЙ- 30 мин.) (рисунок 1А), в сравнении со стандартным человеческим инсулином, введенным за 2 минуты до еды (СТАНДАРТНЫЙ-до).

Инсулин глулизин, введенный через 15 минут после начала приема пищи (ГЛУЛИЗИН-после) в сравнении со стандартным человеческим инсулином, введенным за 2 минуты до еды (СТАНДАРТНЫЙ-до) (рисунок 1С). На оси Х, от нуля (стрелка) – начало 15 минутного приема пищи.

Ожирение

В исследовании I фазы, проведенном с инсулином глулизином, лиспро и стандартным человеческим инсулином в популяции, страдавшей ожирением,  показало, что инсулин глулизин сохраняет свои быстродействующие свойства. В данном исследовании время до 20% общей AUC и AUC (0-2 ч.), обозначающие ранние этапы глюкозопонижающего действия, соответствовало 114 минутам и 427 мг/кг для инсулина глулизина, 121 минуте и 354 мг/кг для лиспро и 150 минутам и 197 мг/кг для стандартного человеческого инсулина.

В другом исследовании I фазы, проводившемся с инсулином глулизином и инсулином лиспро в популяции из 80 субъектов с широким диапазоном индексов массы тела (18-46 кг/м2), но не страдавших сахарным диабетом, было наглядно показано, что быстрое  действие, как правило, сохраняется в широком диапазоне индексов массы тела (ИМТ), в то время как глюкозопонижающий эффект снижается с увеличением степени ожирения.

Средняя AUC общей скорости инфузии глюкозы в промежутке между 0 и 1 часами составляла 102±75 мг/кг и 158±100 мг/кг при дозах 0,2 и 0,4 ЕД/кг инсулина глулизина, и  83,1±72,8 мг/кг и 112,3±70,8 мг/кг при дозах 0,2 и 0,4 ЕД/кг инсулина лиспро соответственно.

В исследовании I фазы с участием 18 пациентов с ожирением, страдавших сахарным диабетом 2 типа (ИМТ между 35 и 40 кг/м2), которым назначали инсулин глулизин и инсулин лиспро [90% доверительный интервал: 0,81, 0,95 (p=<0,01)] было доказано, что инсулин глулизин эффективно контролирует диурнальное (суточное) постпрандиальное изменение содержания глюкозы в крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 1 типа - взрослые

В 26-недельном клиническом исследовании III фазы сравнивали инсулин глулизин с инсулином лиспро, вводившихся подкожно  незадолго (0-15 минут) до еды у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, использовавшим инсулин гларгин в качестве базального инсулина; инсулин глулизин был сопоставим с инсулином лиспро в отношении гликемического контроля, что отражалось в изменении уровня гликированного гемоглобина (выражаемого как эквивалент HbA1c) на момент конечной точки исследования по сравнению с исходными значениями. Наблюдались сопоставимые показатели глюкозы крови, измерявшиеся самими больными в ходе самоконтроля. В противоположность инсулину лиспро,  в  случае  применения  инсулина глулизина не потребовалось увеличивать дозу базального инсулина.

В клиническом исследовании III фазы продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получавшим инсулин гларгин в качестве основной терапии показано, что применение инсулина глулизина непосредственно после приема пищи, обеспечивает эффективность, которая сопоставима с эффективностью  инсулина глулизина, введенного непосредственно перед едой  (0-15 минут),  или стандартного инсулина (35-45 минут).

В популяции, приходящейся на протокол,  отмечалось значительно более выраженное снижение гликированного гемоглобина  в группе, принимающей инсулин глулизин до приема пищи, по сравнению с группой, принимающей стандартный инсулин.

Сахарный диабет 1 типа – педиатрическая популяция

В 26-недельном клиническом исследовании III фазы сравнивали инсулин глулизин с инсулином лиспро, вводившимся подкожно незадолго (0-15 минут)  до еды детям (4-5 лет: n=9; 6-7 лет: n=32 и 8-11 лет: n=149), и подросткам (12-17 лет: n=382) с сахарным диабетом 1 типа и использовавшим  инсулин гларгин или НПХ в качестве базального инсулина. Инсулин глулизин был сопоставим с инсулином лиспро по уровню гликемического контроля, что выражалось в изменении уровня  гликированного гемоглобина (GHb выраженный как эквивалент HbA1c) от исходных значений до конечной точки и по контролируемым самостоятельно показателям уровня глюкозы в крови. Недостаточно клинической информации о применении препарата Апидра® у детей младше 6 лет.

Сахарный диабет 2 типа - взрослые

26-недельное клиническое исследование III фазы с последовавшим за ним в качестве продления 26-недельным клиническим исследованием безопасности было проведено для сравнения инсулина глулизина (0-15 минут до еды) со стандартным человеческим инсулином (30-45 минут до еды),  вводимых подкожно  пациентам с сахарным диабетом 2 типа, использовавшим кроме того  НПХ-инсулин  в качестве базального инсулина. Средний индекс массы тела (ИМТ) пациентов составлял 34,55 кг/м2. Инсулин глулизин показал результаты, сопоставимые со стандартным человеческим инсулином по изменениям уровня гликированного гемоглобина (выраженного как эквивалент HbA1c) от исходного уровня до конечного, последовавшего через 6 месяцев (-0,46% для инсулина глулизина и -0,30% для стандартного человеческого инсулина, p=0,0029), и от исходного уровня до конечного, последовавшего через 12 месяцев (-0,23% для инсулина глулизина и -0,13% для стандартного человеческого инсулина, разница незначительная). В настоящем исследовании при рандомизации большинство пациентов (79%) смешивали инсулин короткого действия с НПХ-инсулином непосредственно перед инъекцией, и 58% принимали пероральные гипогликемические препараты, и им было дано  указание продолжать принимать их в той же дозе.

Раса и пол

В контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых,  инсулин глулизин не показывал значительной разницы в безопасности и эффективности в подгруппах анализа, основанных на расовой принадлежности и поле.

- лечение сахарного диабета у взрослых, подростков и детей 6 лет или старше, когда показана инсулиновая терапия

Дозировка

Активность препарата выражается в единицах. Эти единицы приемлемы исключительно для Апидры, и неаналогичны МЕ или единицам, используемым для выражения эффективности других аналогов инсулина (см. «Фармакодинамика»). Апидру следует применять в режимах, включающих инсулин среднего или длительного действия, либо аналог базального инсулина, его можно использовать в сочетании с пероральными гипогликемическими средствами. Дозу Апидры  следует подбирать индивидуально.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетические свойства инсулина глулизина обычно  сохраняются у пациентов с нарушением функции почек. Однако, при нарушении почечной функции возможно снижение потребности в инсулине (см. «Фармакокинетика»)

Нарушение функции печени

Фармакокинетические свойства инсулина глулизина у пациентов со сниженной функцией печени не изучались. У пациентов с нарушением печеночной функции потребность в инсулине может снижаться ввиду сниженной способности к глюконеогенезу и сниженного метаболизма инсулина.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по фармакокинетике  пожилых пациентов с сахарным диабетом. Нарушение почечной функции может привести к снижению потребности в инсулине.

Педиатрическая популяция

Клиническая информация о применении  Апидры у детей младше 6 лет недостаточна.

Способ применения

Подкожное введение

Апидру необходимо  вводить в виде подкожной инъекции незадолго (0-15 мин) до или вскоре после еды или в виде помповой непрерывной подкожной инфузии.

Апидру следует вводить подкожно в область брюшной стенки, бедра или дельтовидной мышцы, или в виде непрерывной инфузии в брюшную стенку. Места инъекций и инфузий в пределах одной инъекционной зоны  (брюшная стенка, область бедра или дельтовидной мышцы) необходимо менять при каждой инъекции. Место инъекции, физическая активность и другие переменные могут влиять на степень абсорбции и последующее начало и продолжительность действия препарата. Подкожная инъекция в брюшную стенку обеспечивает несколько ускоренное всасывание по сравнению с другими областями введения (см. «Фармакокинетика»).

Необходимо следить за тем, чтобы препарат не попал  в кровеносный сосуд. После инъекции место введения массировать не нужно.  Пациенты должны быть обучены использованию надлежащей техники инъекции.

Смешивание с инсулиновыми препаратами

При подкожном введении Апидра®  не должна смешиваться с другими лекарственными препаратами за исключением человеческого НПХ-инсулина.

Непрерывная подкожная инфузия инсулина

Апидра может вводиться  в виде непрерывной  подкожной инфузии инсулина (НПИИ) с использованием помповых систем, подходящих для инфузии инсулина с соответствующими катетерами и резервуарами. Пациенты, использующие НПИИ, должны быть обучены технике использования помповой системы.

Инфузионный набор и резервуары, используемые для введения Апидры необходимо менять, как минимум, каждые 48 часов с использованием техники асептики. Данные инструкции могут варьировать в зависимости от общего руководства по применению помпы. Важно, чтобы пациенты следовали этим инструкциям по применению  Апидры. Несоблюдение данных инструкций может привести к развитию  тяжелых побочных  реакций.

При использовании  помпы для подкожной инфузии инсулина Апидра не должна смешиваться с растворителями или другими инсулинами.

У пациентов, получающих Апидру в виде НПИИ, должна быть альтернативная система  введения инсулина в случае неисправности помповой системы (см.  «Особые указания» и «Побочные действия»).

Подкожное введение

Апидру во флаконах необходимо использовать с инсулиновыми шприцами с соответствующей шкалой единиц, а также с инсулиновой помповой системой. Проверьте флакон перед использованием. Он должен быть использован только в том случае, если раствор прозрачный, бесцветный, без видимых твердых частиц. Так как Апидра®  представляет собой раствор, препарат не требует ресуспендирования перед использованием.

Картриджи Апидры должны использоваться только в сочетании со шприц-ручками ОптиПен, КликСТАР®, Autopen®  24 или TactiPen (см. «Особые указания»). Не все шприцы-ручки могут быть в продаже.

Шприцы-ручки необходимо использовать согласно рекомендациям, предоставленным производителем медицинского изделия.

Необходимо тщательно соблюдать инструкции производителя по использованию шприц-ручки при зарядке картриджа, прикреплении иглы и выполнении инъекции инсулина. Проверьте картридж перед использованием. Он должен быть использован только в том случае, если раствор прозрачный, бесцветный, без видимых твердых частиц. Перед вставкой картриджа в многоразовую шприц-ручку картридж необходимо подержать при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Пузырьки воздуха из картриджа необходимо удалять перед инъекцией (см. инструкцию к применению шприц-ручки). Пустые картриджи не подлежат повторному наполнению.

При неисправности шприц-ручки (см. инструкцию к применению шприц-ручки) раствор можно набрать из картриджа в шприц (подходящий для инсулина 100 ЕД/мл) и сделать инъекцию. При повреждении или ненадлежащей работе шприц-ручки (из-за механических дефектов), его необходимо заменить и использовать новую инсулиновую шприц-ручку.

Для предотвращения любого вида заражения, шприц-ручку многократного использования должен использовать только один пациент.

Необходимо проверять этикетку инсулина перед каждой инъекцией, во избежание ошибочного введения инсулина другого вида (см. «Особые указания»).

Смешивание с инсулиновыми препаратами

При смешивании с человеческим НПХ-инсулином, Апидру набирают в шприц первой. Инъекцию следует произвести сразу же после смешивания, так как доступных данных о смесях, приготовленных задолго до инъекции, нет.

Непрерывное подкожное инфузионное введение с помощью помповой системы (см. «Особые указания»)

Резюме профиля безопасности

Гипогликемия – наиболее частая нежелательная реакция на инсулиновую терапию, возникающая при слишком высокой дозе инсулина по отношению к потребности в инсулине.

Частота следующих побочных реакций представлена в порядке  убывания (очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: ≥ 1/1 000 до < 1/100; редко: ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: <1/10,000), неизвестно (невозможно оценить из имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке снижения тяжести проявления.

Очень часто

- гипогликемия

Симптомы гипогликемии обычно развиваются внезапно. Они включают «холодный» пот, бледные и холодные кожные покровы, утомляемость, раздражительность или тремор, тревогу, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, снижение концентрации внимания, сонливость, сильное чувство голода, нарушения зрения, головную боль, тошноту и учащенное сердцебиение.

Гипогликемия может принять тяжелую форму и приводить к потере сознания и/или к конвульсиям, в результате чего возможно возникновение временного или постоянного нарушения функции головного мозга или даже смерти.

Часто

- реакции в месте инъекции, местные реакции повышенной чувствительности

Местные реакции повышенной чувствительности (покраснение, отек и зуд в месте инъекции) могут возникать во время лечения инсулином. Эти реакции обычно временные и исчезают при продолжении лечения.

Нечасто

- системные реакции повышенной чувствительности

Системные реакции повышенной чувствительности могут включать крапивницу, чувство стеснения в груди, одышку, аллергические дерматиты и зуд. Тяжелые случаи генерализованной аллергии, включая анафилактические реакции, могут быть жизнеугрожающими.

Редко

- липодистрофия

Липодистрофия возможна в месте инъекции вследствие несоблюдения правила смены мест инъекций  в пределах одной и той же области.

Частота неизвестна

- гипергликемия (с возможным развитием диабетического кетоацидоза)

Сообщалось о развитии гипергликемии, приводившей к развитию диабетического кетоацидоза  при использовании Апидры в виде НПИИ (см. «Особые указания»); большинство  случаев были связаны с  неправильным обращением или неисправностью помповой системы. Пациенты должны постоянно  следовать инструкциям по применению  Апидры  и  иметь доступ к альтернативной системе введения инсулина в случае неисправности помповой системы.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях  зарегистрированного медицинского препарата. Это обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения риск/польза медицинского препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему репортирования.