Бифлурин: инструкция по применению

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;

- совместное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc, и в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт»;

- совместное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку данные лекарственные средства могут существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови;

- совместное применение стандартной дозировки вориконазола с дозами эфавиренза (400 мг и более 1 раз/сут) или выше, поскольку в этих дозировках эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых людей. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренца в плазме;

- совместное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в день), поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей;

- совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, поскольку увеличение концентраций этих веществ в плазме крови может привести к эрготизму;

- совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови;

- совместное применение с препаратами зверобоя;

- совместное применение с венетоклаксом в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно увеличивает плазменные концентрации венетоклакса и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли.

- следует с осторожностью назначать Бифлурин пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

- вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;
• кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• существующие аритмии с клиническими симптомами;
• применение сопутствующей лекарственной терапии, удлиняющий интервал QTc.

- необходимо контролировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости, корректировать до начала и во время терапии вориконазолом.

Вориконазол метаболизируется и подавляет активность изоферментов цитохрома P450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазола в плазме, соответственно, и существует потенциал для вориконазола увеличивать плазменные концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами CYP450, в частности веществ, метаболизируемых CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Если не указано иное, исследования лекарственного взаимодействия проводились на здоровых взрослых мужчинах с многократным дозированием до устойчивого состояния с пероральным вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день (BID). Эти результаты актуальны для других популяций и способов введения.

Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc. Если вориконазол также может увеличивать плазменные концентрации веществ, метаболизируемых изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), совместное применение противопоказано.

Таблица взаимодействия

Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (один раз в день как «QD», два раза в день как «BID», три раза в день как «TID» и не определяется как «ND»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% -ном доверительном интервале среднего геометрического отношения, находящемся в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125%. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC_t, AUC_t и AUC_0-∞ представляют площадь под кривой за интервал дозирования, от нулевого времени до момента времени с обнаруживаемым измерением и от нуля до бесконечности, соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказания, противопоказания, требующие корректировки дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и, наконец, те, которые не имеют существенного фармакокинетического взаимодействия, но могут представлять клинический интерес в этой терапевтической области.

Сердечно-сосудистые нарушения

Прием вориконазола сопровождался удлинением интервала QTс на электрокардиограмме. У пациентов, принимавших вориконазол, наблюдались случаи аритмий, желудочковой тахикардии типа «пируэт», особенно у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, способствовавшие развитию данного осложнения.

Было проведено исследование на здоровых добровольцах, в котором изучали влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, превышающих обычную суточную дозу до 4 раз. Ни у одного из субъектов не наблюдалось интервала, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мсек.

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи серьезных реакций со стороны печени в период терапии вориконазолом (включая клинический гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, включая летальные исходы). Было отмечено, что печеночные реакции возникают в основном у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями (преимущественно с гематологическими злокачественными новообразованиями). Преходящие печеночные реакции, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов без других идентифицируемых факторов риска. Дисфункция печени является обратимой после отмены терапии.

Мониторирование функции печени

Пациенты, получающие вориконазол, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсического действия на печень. Клиническое лечение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, АЛТ и АСТ) в начале лечения вориконазолом и, по крайней мере, еженедельно в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, если на основании оценки пользы и риска лечение будет продолжено, при отсутствии изменений в показателях печеночных проб, частоту мониторинга можно сократить до ежемесячной.

Если функциональные пробы печени становятся заметно повышенными, прием вориконазола следует прекратить, если только медицинская оценка соотношения риска и пользы лечения для пациента не оправдывает продолжение терапии.

Контроль функции печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Нежелательные реакции со стороны кожных покровов

• Фототоксичность

У пациентов, принимающих вориконазол наблюдается фототоксичность, включая такие реакции, как эфелиды, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, необходимо избегать воздействия прямых солнечных лучей в период лечения вориконазолом и принимать такие меры, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким солнцезащитным фактором (SPF).

• Плоскоклеточная карцинома (плоскоклеточный рак кожи) (ПРК)

Плоскоклеточная карцинома была зарегистрирована у пациентов, некоторые из которых сообщали о предшествующих фототоксических реакциях. При возникновении фототоксических реакций следует обратиться за консультацией к специалистам разных направлений.

Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и использование альтернативных противогрибковых средств, а также направить пациента к дерматологу. Однако, если прием вориконазола будет продолжен, дерматологическая оценка должна выполняться на систематической и регулярной основе, для более раннего обнаружения и лечения предраковых поражений. Прием вориконазола следует прекратить при предраковых поражениях кожи или при выявлении плоскоклеточной карциномы (см. Ниже раздел «Длительное лечение»).

• Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-cиндром), которые могут быть опасными для жизни или летальными, при использовании вориконазола. При возникновении сыпи у пациента, необходим тщательный мониторинг и при прогрессировании реакции отменить прием препарата.

Надпочечники

Сообщалось о надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших другие азолы (например, кетоконазол).

Сообщалось о обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших вориконазол.

Пациенты, длительно принимающие вориконазол и кортикостероиды (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после отмены вориконазола.

Длительное лечение

Длительное лечение (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска, лечащему врачу необходимо учитывать необходимость ограничения воздействия вориконазола.

Сообщалось о плоскоклеточном раке кожи (плоскоклеточной карциноме) вследствие длительной терапии вориконазолом.

Сообщалось о неинфекционном периостите с повышенным уровнем фторида и щелочной фосфатазы у пациентов после трансплантации. При развитии у пациента болей в костях и рентгенологические данные связаны с периоститом, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата после получения многопрофильной консультации.

Визуальные нежелательные реакции

Сообщалось о длительных нежелательных реакциях со стороны зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Нежелательные реакции со стороны почек

Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол. Пациенты, получающие вориконазол, скорее всего, будут одновременно получать нефротоксические лекарственные средства и иметь сопутствующие состояния, которые могут привести к снижению функции почек.

Мониторирование функции почек

Следует наблюдать за пациентами с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы

У взрослых и особенно детей с наличием факторов риска развития острого панкреатита (например, недавно полученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) необходим контроль на предмет развития панкреатита на фоне лечения вориконазолом. Необходим мониторинг сывороточной амилазы и липазы.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлена. Вориконазол показан у детей в возрасте от 2 лет и старше. Чаще всего повышение ферментов печени наблюдалось в педиатрической популяции. Следует контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Пероральная биодоступность может быть ограничена у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для этого возраста. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Таблетки Бифлурина следует назначать детям только в том случае, если ребенок сможет проглотить таблетку.

Серьезные дерматологические нежелательные реакции (включая плоскоклеточный рак кожи)

Частота реакций фототоксичности в педиатрической популяции выше. Поскольку сообщалось о развитии плоскоклеточного рака кожи (плоскоклеточной карциноме), строгие меры фотозащиты у этой популяции пациентов необходимы. У детей, страдающих фотостарением, такими как лентигины или эфелиды, рекомендуется избегать прямых солнечных лучей и необходим дерматологический мониторинг даже после прекращения терапии.

Профилактика

В случае возникновения нежелательных реакций, связанных с лечением (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и ПРК, тяжелые или длительные нарушения зрения и периостит), необходимо рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и использования альтернативных противогрибковых средств.

Совместный прием с другими препаратами

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀ и субстрат изофермента CYP2C9).

При одновременном применении фенитоина и препарата Бифлурин рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Эфавиренз (индуктор цитохрома P₄₅₀, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения препарата Бифлурин и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч.

Рифабутин (мощный индуктор цитохрома P₄₅₀).

При одновременном применении рифабутина с вориконазолом требуется тщательный мониторинг общих показателей крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск.

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P₄₅₀, ингибитор и субстрат CYP3A4).

Необходимо избегать совместного приема вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в день) только, если оценка пользы-риска оправдывает применение вориконазола.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина).

Не рекомендуется совместное применение вориконазола с эверолимусом, так как вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса. В настоящий момент недостаточно данных для рекомендаций по дозированию.

Налоксегол (субстрат CYP3A4).

Совместное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно повысит концентрацию налоксегола. В настоящее время недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке налоксегола в данном случае.

Метадон (субстрат CYP3A4).

При одновременном применении с вориконазолом рекомендуется частый мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QT, поскольку уровни метадона повышаются после одновременного приема с вориконазолом. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстрат CYP3A4).

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизируемых с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) при совместном приеме с вориконазолом. Поскольку период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза при одновременном назначении альфентанила и вориконазола, а в опубликованном независимом исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом приводило к увеличению средней AUC_0-∞ фентанила, потребуется частый мониторинг нежелательных реакциях, связанных с опиатами (включая более длительный период мониторинга дыхательной системы).

Наркотические анальгетики длительного действия (субстрат CYP3A4).

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодон) при совместном приеме с вориконазолом. Может потребоваться частый мониторинг нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Совместное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению C_max и AUC_t вориконазола у здоровых субъектов. Остается неизвестным в каком соотношении снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. Необходимо осуществлять мониторинг нежелательных реакций при применении вориконазола после приема флуконазола.

Вспомогательные вещества

Лактоза

Поскольку препарат Бифлурин содержит лактозу, его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку. Пациенты, соблюдающие диету с низким содержанием натрия, должны быть проинформированы о том, что это лекарство практически не содержит натрия.

Беременность

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Препарата Бифлурин не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На период лечения препаратом Бифлурин грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Бифлурин, должны использовать надежные методы контрацепции.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Препарат может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления транспортными средствами или и потенциально опасными механизмами.

Режим дозирования

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Схема лечения взрослых пациентов

Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема вориконазола установленной насыщающей дозы, для достижения в первый день концентрации в сыворотке крови, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при пероральном приеме (96%), при наличии клинических показаний, целесообразен переход с внутривенного введения на пероральный прием и наоборот.

Подробная информация о рекомендациях по дозированию препарата представлена в следующей таблице:

*Включая пациентов от 15 лет и старше.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. Длительный прием вориконазола более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск.

Коррекция дозы у взрослых

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг 2 раза в день, перорально. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг 2 раза в день.

При непереносимости пациентами больших доз, необходимо ступенчатое снижение по 50 мг до 200 мг 2 раза в день перорально (или 100 мг 2 раза в день у пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае использования в качестве профилактики см. ниже.

Дети (от 2 до <12 лет) и подростки с низкой массой тела (от 12 до 14 и <50 кг)

Таким подросткам следует вводить вориконазол по аналогии с детьми, так как метаболизм вориконазола у них похож больше на метаболизм у детей, чем у взрослых.

Рекомендуемый режим дозирования:

Примечание. На основании популяционного фармакокинетического анализа у 112 педиатрических пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до <12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до <17 лет.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения, а пероральный режим следует рассматривать только после значительных клинических улучшений. Так же следует отметить, что доза для внутривенного введения 8 мг/кг обеспечивает экспозицию вориконазола примерно в 2 раза выше по сравнению с пероральным приемом в дозировке 9 мг/кг.

Данные рекомендации по пероральному приему для детей основаны на исследованиях, в которых вориконазол применялся в виде порошка для приготовления суспензии. Биоэквивалентность порошка для пероральной суспензии и таблеток не исследовалась в педиатрической практике. Учитывая предполагаемое ограниченное время прохождения через желудочно-кишечный тракт у пациентов в педиатрической практике, абсорбция таблеток у детей может отличаться от взрослых пациентов. Поэтому рекомендуется использовать пероральную суспензию у детей в возрасте от 2 до <12 лет.

Группа пациентов (подростки от 12 до 14 лет с массой тела ≥50 кг), а также пациенты от 15 до 17 лет (независимо от массы тела)

Вориконазол применяют по аналогии, как у взрослых пациентов.

Коррекция дозы (дети (от 2 до <12 лет) и подростки с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг)).

При недостаточном ответе пациента на лечение, доза может быть увеличена с 1 мг/кг (или с шагом 50 мг, если изначально использовалась максимальная пероральная доза 350 мг). При непереносимости пациентами терапии, дозу следует снижать с шагом 1 мг/кг (или с шагом 50 мг, если изначально использовалась максимальная пероральная доза 350 мг).

Применение у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации и проводить до 100 дней. Профилактика должна быть как можно меньше по длительности в зависимости от риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемого нейтропенией или иммуносупрессией. Лечение можно продолжать только в течение 180 дней после трансплантации в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики аналогичен лечению в соответствующих возрастных группах. См. Таблицы выше.

Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность использования вориконазола более 180 дней в клинических испытаниях не изучались должным образом.

Использование вориконазола для профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск.

Следующие инструкции применимы как к лечению, так и к профилактике:

Коррекция дозы

При применении в профилактических целях не рекомендуется корректировать дозу в случае отсутствия эффективности или наличии нежелательных явлений, связанных с лечением. В случае возникновения нежелательных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема вориконазола и использования альтернативных противогрибковых средств.

Коррекция дозы при совместном применении с другими препаратами

Фенитоин можно назначать одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличивается от 200 мг до 400 мг перорально два раза в день (от 100 мг до 200 мг перорально два раза в день для пациентов с массой тела менее 40 кг).

По возможности следует избегать комбинации вориконазола с рифабутином. Однако, при необходимости данной комбинации, поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена с 200 мг до 350 мг перорально два раза в день (от 100 мг до 200 мг перорально два раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Эфавиренц можно назначать одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличивается до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренца снижается на 50%, то есть до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом следует восстановить исходную дозу эфавиренца.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы препарата Бифлурин для приема внутрь у пациентов с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легким или среднетяжелым циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную насыщающую дозу препарата Бифлурин, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Данные по безопасности вориконазола у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или общий билирубин в 5 раз выше верхней границы нормы) представлены в ограниченном объеме.

Применение вориконазола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и должен использоваться только у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, если польза превышает потенциальный риск. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности лекарств.

Дети

Безопасность и эффективность при приеме вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

Метод и путь введения

Перорально.

Принимать за час до или через час после еды.

Симптомы: усиление побочных реакций.

Лечение: антидот не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Возможно промывание желудка.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Сообщалось о нежелательных реакциях у субъектов, принимающих вориконазол:

Очень часто

- периферический отек

- головная боль

- нарушение зрения

- затруднение дыхания

- диарея, рвота, боль в животе, тошнота

- нарушение функции печени

- сыпь

- гипертермия

Часто

- синусит

- агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- депрессия, галлюцинация, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания

- судороги, обморок, тремор, гипертония, парестезия, сонливость, головокружение

- кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза

- наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия

- гипотония, флебит

- острый респираторный дистресс-синдром, отек легких

- хейлит, диспепсия, запор, гингивит

- желтуха, холестатическая желтуха, гепатит

- эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема

- боли в спине

- острая почечная недостаточность, гематурия

- озноб, астения, боль в грудной клетке, отек лица

- повышение концентрации креатинина в крови

Нечасто

- псевдомембранозный колит

- недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия

- гиперчувсвительность

- недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз

- отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия

- поражение зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит

- вертиго, тугоухость, шум в ушах

- фибрилляция желудочков, желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия, удлиненный интервал QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия

- тромбофлебит, лимфангит

- перитонит, панкреатит, припухлость языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит

- печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема

- артрит

- некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит

- реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание

- повышение мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

Редко

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

- анафилактоидная реакция

- гипертиреоз

- печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм

- атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы

- многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм

- токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), ангионевротический отек, актинический кератоз, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, лекарственная сыпь

Неизвестно

- плоскоклеточная карцинома

- кожные проявления красной волчанки, веснушки, лентиго

- периостит

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В клинических исследованиях были выявлены случаи нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, нарушение зрения, галовидение, куриная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, яркость зрения, дефект поля зрения, помутнение стекловидного тела и ксантопсия), данные реакции при приеме вориконазола широко распространялись. Перечисленные нарушения зрения носили, как правило, временный характер и являлись полностью обратимыми, при этом большинство из них разрешалось спонтанно в течение 60 минут, и не наблюдалось никаких клинически значимых долгосрочных эффектов со стороны органов зрения. Имелось доказательство ослабления при повторных дозах вориконазола. Нарушения зрения, как правило, сопровождались легкой степенью и в редких случаях приводили к прекращению приема и не были связаны с долгосрочными последствиями. Нарушения зрения могут быть связаны с более высокими концентрациями и/или дозами в плазме крови.

Механизм действия неизвестен, однако место действия, вероятней всего, располагается в сетчатке. В исследовании, изучающем влияние на здоровых добровольцах вориконазола на функцию сетчатки, вызывал уменьшение амплитуды волны электроретинограммы (ЭРГ). ЭРГ измеряет электрические токи в сетчатке. Изменения ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней лечения и являлись полностью обратимыми при отмене терапии вориконазолом.

Имеются пострегистрационные отчеты о длительных нежелательных явлениях со стороны зрения.

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции широко распространялись у пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, однако данные субъекты имели серьезные основные заболевания и получали несколько сопутствующих лекарственных препаратов. Большинство высыпаний варьировались от легкой до средней степени тяжести. Во время терапии вориконазолом у пациентов развились тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) (в редких случаях), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (в редких случаях), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (в редких случаях) и многоформную эритему (в редких случаях).

При возникновении у пациента сыпи, требуется тщательный мониторинг прогрессирования реакции, и необходимо прекратить прием препарата. Сообщалось о реакциях светочувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, в особенности при длительной терапии.

Сообщалось о плоскоклеточном раке кожи у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного периода времени; механизм не установлен.

Функциональные пробы печени

Общая частота увеличения трансаминаз, превышающая в 3 раза верхнюю границу нормы (не обязательно включающая нежелательное явление) в клинической программе по вориконазолу составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/283) у детей, принимавших вориконазол в качестве объединенного терапевтического и профилактического исследования. Нарушения функциональных тестов печени могут быть связаны с более высокими концентрациями и/или дозами в плазме. В большинстве случаев аномальные показатели проб печени разрешились либо во время терапии без корректировки дозы, либо после корректировки дозы, включая отмену терапии.

У пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями, прием вориконазола сопровождался случаями серьезной гепатотоксичности. К данным реакциям относятся случаи желтухи, гепатита и печеночной недостаточности, приводящие к летальному исходу.

Профилактика

В открытом, сравнительном, многоцентровом исследовании вориконазола и итраконазола в качестве первичной профилактики у взрослых и подростков, получавших аллогенную ТГСК без предшествующих доказанных или вероятных ИГИ, полная отмена вориконазола из-за НЯ (нежелательных явлений) было зарегистрировано у 39,3% субъектов по сравнению с 39,6% субъектами в группе итраконазола. Возникшие за время лечения НЯ печени привели к окончательной отмене приема исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети

Безопасность вориконазола была исследована у 288 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет (169) и от 12 до < 18 лет (119), которые получали вориконазол в качестве профилактики (183) и терапевтического применения (105) в клинических испытаниях. Безопасность вориконазола также исследовалась на 158 дополнительных педиатрических субъектах в возрасте от 2 до 12 лет в программах сострадательного использования. В целом профиль безопасности вориконазола в педиатрической популяции был аналогичен взрослым. Однако тенденция к более высокой частоте повышения уровня печеночных ферментов, о чем сообщалось в качестве нежелательных реакций в клинических испытаниях, наблюдались по большей части у педиатрических субъектов по сравнению со взрослыми (14,2% трансаминаз увеличились в педиатрической популяции по сравнению с 5,3% у взрослых). Пострегистрационные данные предполагают, что кожные реакции (особенно эритема) могут чаще встречаться в педиатрической популяции по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет, получавшие вориконазол в рамках программы сострадательного использования, были зарегистрированы следующие побочные реакции (не исключена связь с вориконазолом): реакция светочувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Отмечались постмаркетинговые случаи о панкреатите у педиатрических субъектов.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz

Одна таблетка содержит

активное вещество – вориконазол 50.0 мг или 200.0 мг;

вспомогательные вещества:

Ядро: гипромеллоза Е5, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, лактозы моногидрат, макрогол 6000, натрия стеарилфумарат, сорбитол.

Состав водорастворимой пленочной оболочки: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, пропиленгликоль, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).

Для дозировки 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета.

Для дозировки 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2 контурные ячейковые упаковки по 7 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Пачки помещают в групповую упаковку.

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25℃.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
Российская Федерация
АО «Фармасинтез»
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, оф. 3.
Адрес производственной площадки: г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184,
Тел.: +7 (3952) 55-03-55
Факс: +7 (3952) 55-03-25
Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com
Держатель регистрационного удостоверения
Российская Федерация
АО «Фармасинтез»
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, оф. 3.
Тел.: +7 (3952) 55-03-55
Факс: +7 (3952) 55-03-25
Адрес электронной почты: info@pharmasyntez.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ОЧУ ДПО «Институт междисциплинарной медицины»
Адрес: 050057, Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, пав.23, оф.202
Тел: +(727)-269-54-59, +(727)-269-54-18
Моб (24 часа): +7-(701)-217-24-57
Адрес электронной почты: pv@adalan.kz; b.satova@adalan.kz