Бифлурин: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50мг, 200мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество – вориконазол 50 мг и 200 мг,

вспомогательные вещества:

ядро: гипромеллоза Е5, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, лактоза моногидрат, макрогол 6000, натрия стеарилфумарат, сорбитол.

Состав водорастворимой пленочной оболочки: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, пропиленгликоль, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е172).

Для дозировки 50 мг: таблетки, покрытые  пленочной оболочкой, круглой формы,  двояковыпуклые,  от светло-желтого до желтого цвета.

Для дозировки 200 мг: таблетки, покрытые  пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета

Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Вориконазол.

Код АТХ J02АС03

Фармакокинетика

При пероральном применении ударных доз вориконазола концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол  быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1 – 2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости.

Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол  метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Индивидуальная изменчивость фармакокинетики вориконазола высокая.

Исследования указывают, что CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент показывает генетический полиморфизм. Например, 15-20% азиатского населения, возможно, являются «медленными метаболизаторами». У представителей кавказской национальности  и негроидной расы доля «медленных метаболизаторов» составляет 3-5%.  Исследования,  проведенные на кавказских и японских здоровых субъектах показали, что у «медленных метаболизаторов»  действие вориконазола (AUCt) в среднем в 4 раза выше, чем у их гомозиготных сверстников – «быстрых метаболизаторов». У субъектов являющихся гетерозиготными «быстрыми метаболизаторами» действие вориконазола, в среднем, в 2 раза выше, чем у их сверстников-гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного перорального применения вориконазола примерно 83% дозы обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 часов после перорального применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

Профиль безопасности и концентрации вориконазола в плазме, наблюдаемые у мужчин и женщин, были схожими. Поэтому нет необходимости в изменении дозы в зависимости от пола.

Пожилые больные

Была установлена взаимосвязь между концентрациями вориконазола в плазме и возрастом. Однако профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых больных был одинаковым и поэтому нет никакой необходимости в изменении дозы для пожилых больных.

Пациенты детского возраста

Действие вориконазола у большинства больных подростков было сравнимо с действием вориконазола у взрослых, получающих такие же схемы приема лекарства. Однако сниженное действие вориконазола наблюдалось у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела, по сравнению со взрослыми. Возможно, у этих субъектов путь метаболизма вориконазола более сходен с путем метаболизма у детей, чем у взрослых. На основе популяционного фармакокинетического анализа 12-14-летние подростки с массой тела менее 50 кг должны соблюдать рекомендуемый режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

В исследовании с однократной пероральной дозой (200 мг) субъекты с нормальной почечной функцией и с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин), показано, что на фармакокинетику вориконазола почечная недостаточность повлияла незначительно.

Связывание вориконазола с белками плазмы крови было сопоставимо у пациентов с разной степенью нарушения функции почек.

Печеночная недостаточность

После приема однократной пероральной дозы вориконазола (200 мг) у субъектов с циррозом печени от легкой до средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC был на 233% выше по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. На связь вориконазола с белками плазмы не повлияла печеночная недостаточность.

При длительном применении вориконазола AUCt, был одинаков у субъектов со средней степенью тяжести цирроза печени (Класс В по Чайлд-Пью) принимающих вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг дважды в день и у субъектов с нормальной функцией печени, которые получали вориконазол по 200 мг дважды в день. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой степенью цирроза печени (Класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Фармакодинамика

Бифлурин – это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия Бифлурина связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Бифлурин обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность Бифлурина в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Бифлурина от 0,05 до 2 мкг/мл.

Выявлена активность Бифлурина в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Вориконазол применяется у взрослых и детей старше 12 лет.

- лечение инвазивного аспергиллеза;

- лечение кандидемии у пациентов без нейтропении;

- лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C.krusei);

- лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium;

Бифлурин следует применять, главным образом, у пациентов с прогрессирующими и потенциально жизнеугрожающими инфекциями.

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Бифлурин в таблетках, покрытых оболочкой, следует принимать внутрь, по крайней мере, за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Применение у взрослых и в подгруппе подростков (от 12 до 14 лет с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела).

Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

*Относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше.

Коррекция дозы

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 часов внутрь.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 часов внутрь (или 100 мг каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг перорально каждые 12 часов (со 100 до 200 мг перорально каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе.

Подростки от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг

Рекомендуемый режим дозирования следующий:

Примечание. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 лет не были установлены. В общей сложности 22 пациента в возрасте от 12 до 18 лет с инвазивным аспергиллезом были включены в исследования. Двенадцать из 22 (55%) пациентов имели успешный ответ после лечения вориконазолом 4 мг / кг каждые 12 часов.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата. Возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в 2 раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Коррекция дозы

При недостаточном ответе пациента на лечение доза может быть увеличена с шагом  1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании  максимальной  дозы для перорального приема 350 мг). При непереносимости пациентами лечения дозу следует уменьшать с шагом 1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании  максимальной дозы для перорального приема 350 мг).

Длительность лечения

Лечение должно быть максимально коротким с учетом клинического ответа пациентов и результатов микологического исследования.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Бифлурина при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Бифлурина для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы.

Применение у больных с нарушением функции печени

У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу Бифлурина, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Бифлурин не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Данные по безопасности Бифлурина пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или общий билирубин > 5 раз выше верхней границы нормы) представлены в ограниченном объеме.

Применение Бифлурина сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей младше 12-ти лет

Безопасность и эффективность Бифлурина у детей младше 12 лет не установлена.

Очень часто

- нарушения зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсию, светобоязнь, хлоропсию, дальтонизм, цианопсию, расстройство зрения, появление гало в поле зрения, ночную слепоту, осциллопсию, фотопсию, мерцательную скотому, снижение остроты зрения, зрительную яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле и ксантопсию)

- затруднение дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке)

- сыпь

- абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея

- головная боль

- периферический отек

- пирексия

- отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма - глутамилтранспептидазу (ГГТ), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), билирубина)

Часто

- синусит

- агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия, панцитопения, лейкопения

- судороги, головокружение, тремор, парестезия, гипертония (включая ригидность затылочных мышц и тетанию), сонливость, обморок

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- галлюцинации, спутанность сознания, депрессия,  тревожное возбуждение, тревожность, бессоница

- артериальная гипотензия, флебит

- острый респираторный дистресс - синдром, отек легких

- зуд, макулопапулезная сыпь, алопеция, эксфолиативный дерматит, эритема

- боль в спине

- боль в груди, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губы и отек полости рта), общая слабость (астения), озноб

- повышение уровня креатинина в крови

- кровоизлияние в сетчатку

- брадикардия, тахикардия, наджелудочковая аритмия

- диспепсия, запор, гингивит, воспалительные процессы в области губ (хейлит)

- желтуха, холестатическая желтуха, гепатит (включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени и гепатотоксичность)

- острая почечная недостаточность, гематурия

Нечасто

- псевдомембранозный колит

- недостаточность красного костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия,

- гиперчувствительность

- недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз

- отек головного мозга, энцефалопатия (включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию), экстрапирамидное расстройство (включая акатизию и паркинсонизм), периферическая нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия

- окулогирный криз, поражение зрительного нерва (включая продолжительный неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия

- тугоухость, вертиго, шум/звон в ушах

- фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QTс на электрокардиограмме

- тромбофлебит, лимфангит

- панкреатит, дуоденит, глоссит, припухлость языка, перитонит, гастроэнтерит

- печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- синдром Стивенса - Джонсона, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема

- артрит

- некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит

- реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание

- повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

Редко

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

- анафилактоидная реакция

- гипертиреоз

- синдром Гийена - Барре, печеночная энцефалопатия, нистагм

- помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва

- полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса,

 многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа “пируэт”, узловой ритм

- токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, солнечный кератоз*, псевдопорфирия, полиморфная эритема, псориаз лекарственная сыпь

Неизвестно

- кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*

- плоскоклеточная карцинома*

- периостит*

* Нежелательные эффекты, выявленные во время пострегистрационного применения.