Дифлазон (капсулы): инструкция по применению

Капсулы, 50 мг, 150 мг

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазола 50 мг, 150 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат,

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), синий патентованный (Е131), желатин.

Капсулы с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета (для дозировки 50 мг).

Капсулы с корпусом и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета (для дозировки 150 мг).

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Флуконазол

Код АТХ J02АC01

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола аналогичны при пероральном приеме и внутривенном введении.

Абсорбция 
Флуконазол хорошо всасывается после приема внутрь, а концентрации препарата в плазме крови (и системная биодоступность) превышают 90% концентраций, достигаемых при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. После приема дозы препарата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа. Плазменная концентрация препарата пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация флуконазола в плазме кровидостигается в течение 4-5 дней при многократном приеме суточной дозы препарата. Применение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% равновесной концентрации, ко второму дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%). луконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Концентрация флуконазола в слюне и мокроте аналогична концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом, концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости достигает примерно 80% концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и в эккриновых потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг один раз в сутки, концентрация флуконазола после 12 дневного лечения, составила 73 мкг/г; через 7 дней после прекращения лечения, концентрация составила только 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю, концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день лечения, составила 23,4 мкг/г, а через 7 дней после применения следующей дозы, она все еще составляла 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составила 4,05 мкг/г у здоровых  пациентов и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. При введении радиоактивной дозы, лишь 11% экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2С19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Препарат в основном выводится с мочой, около 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде препарата. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать препарат однократно при вагинальном кандидозе, и один раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому необходимо снизить дозу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и в меньшей степени, путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа, снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, при однократном приеме 50 мг флуконазола внутрь. Десять из числа пациентов одновременно получали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась на протяжении 1,3 ч после применения дозы. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг.ч/мл, средний период полувыведения в конечной фазе составил 46,2 часов. Значения фармакокинетических параметров были выше аналогичных значений, отмечаемых у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Одновременный прием диуретиков не оказывал существенного влияния на площадь под фармакокинетической кривой и максимальную концентрацию флуконазола в плазме крови. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент лекарственного средства, выведенного с мочой в неизмененном виде (0- 24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста, как правило, были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменения в фармакокинетике флуконазола у пациентов пожилого возраста, очевидно, связаны с пониженной функцией почек, что является характерным для данной группы пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол - противогрибковое средство класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метил стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол показал наличие большей селективности к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в день на протяжении 28 дней не показало влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозах 200–400 мг в день не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследование взаимодействия с антипирином показывает, что применение 50 мг флуконазола в однократной или многократной дозах не влияет на метаболизм антипирина.

Механизм развития резистентности

У грибов рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола повышена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинических исследованиях.

Были зарегистрированы случаи развития суперинфекций, вызываемых грибками рода Candida помимо C. albicans, которые часто по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Дифлазон показан к применению у взрослых для лечения следующих грибковых инфекций:

-  криптококковый менингит

-  кокцидиоидомикоз

-  инвазивный кандидоз

-  кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек

-  хронический атрофический кандидоз полости рта (вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств

-  вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий; когда местная терапия неприемлема

-  кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна

-  дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неэффективна

-  дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств неэффективно

Дифлазон показан к применению у взрослых для профилактики:

-  рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском его развития.

-  рецидива кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных больных, находящихся в группе высокого риска возникновения рецидива.

-  снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год).

-  профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток)

Дозировка

Доза зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. В случае инфекций, требующих многократного применения препарата, лечение следует продолжать до тех пор, пока клиническая картина или результаты лабораторных исследований не покажут снижение активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. "Почечная недостаточность")

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушениями функции почек при многократном применении доз флуконазола, рекомендуемая начальная суточная доза составляет 50 - 400 мг, в зависимости от показаний. После применения начальной ударной дозы, суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациентам, находящимся на регулярном диализе, следует принимать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа; в день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать пониженную дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность

Данные у пациентов с нарушением функции печени ограничены; поэтому флуконазол пациентам с нарушениями функции печени, следует применять с осторожностью.

Часто

-  головная боль

-  боль в животе, тошнота, рвота, диарея

-  увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

-  сыпь

Нечасто

-  анемия

-  пониженный аппетит

-  сонливость, бессонница

-  судороги, парестезия, головокружение, изменение вкуса

-  вертиго

-  запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту

-  холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

-  зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение

-  миалгия

-  повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

-  агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

-  анафилаксия

-  гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

-  тремор

-  многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение интервала QT

-  печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

-  токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (выпадение волос)

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.