Итраконазол-РТ: инструкция по применению

Капсулы, 100 мг

Одна капсула содержит

активное вещество - итраконазол 100 мг,

вспомогательные вещества: бутилметакрилата сополимер основной (Эудрагит Е100), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), сахарные сферы, макрогол - Тип 20000 (полиэтиленгликоль-20000), тальк,

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е171).

Твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой  белого цвета. Содержимое капсул – пеллеты светло-коричневого цвета.

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Итраконазол.

Код АТХ  J02AC02

Фармакокинетика

Фармакокинетика итраконазола изучалась у здоровых субъектов, в особых группах пациентов, а также при назначении препарата однократно и повторно.

Абсорбция

Итраконазол быстро всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация неизменного лекарственного препарата в плазме достигается в течение 2-5 часов после перорального приема. Абсолютный уровень биодоступности итраконазола составляет около 55%. Пероральная биодоступность максимальна при приеме капсул после сытной  пищи. Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 15 дней с Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл при пероральном приеме препарата по 100 мг один раз в день, по 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день, соответственно. После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме снижается до почти неразличимой в течение 7 дней. При приеме итраконазола в более высоких дозах снижается его клиренс, что связано с насыщаемостью систем метаболизма в печени.

Распределение

Подавляющая часть итраконазола плазмы связана с белками (99,8%), в основном, с альбумином (99,6% для гидрокси-метаболита). Также итраконазол обладает выраженным сродством к липидам. Свободная фракция итраконазола в плазме составляет лишь 0,2%. Распределение итраконазола в организме происходит с большим кажущимся объемом распределения (> 700 л), что позволяет предположить интенсивное распределение в тканях. Концентрации препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два – три раза выше соответствующих концентраций в плазме. Соотношение уровней препарата в головном мозге и плазме равно около 1. Уровень поступления итраконазола в кератин-содержащие ткани, в частности, кожу, в четыре раза выше, чем в плазму.

Метаболизм

Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется большое число метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, проявляющий противогрибковую активность in vitro, по сравнению с итраконазолом. Концентрация гидрокси-метаболита в плазме примерно в два раза выше соответствующей концентрации итраконазола. Согласно наблюдениям в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.

Выведение

Итраконазол хорошо всасывается в системный кровоток. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется множество метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, концентрация которого в плазме примерно в два раза выше концентрации неизменного лекарственного вещества. Конечный период полураспада итраконазола составляет около 17 часов после приема однократной дозы, повышается до 34-42 часов при повторном приеме препарата. Фармакокинетика итраконазола нелинейна, соответственно, препарат накапливается в плазме после повторного приема.

Итраконазол выводится из организма в форме неактивных метаболитов: до 35% выводится в первую неделю с мочой, до 54% - с калом. Уровень выведения исходного препарата почками составляет менее 0,03% от дозы, тогда как выведение неизменного лекарственного препарата с калом варьирует от 3 до 18% от дозы. Так как уровень перераспределения итраконазола из кератин-содержащих тканей незначителен, его выведение из этих тканей происходит благодаря регенерации эпидермиса. В отличие от плазмы, концентрация препарата в коже удерживается в течение 2-4 недель после завершения 4-недельного курса, а в кератине ногтевых пластин - где итраконазол обнаруживается уже через 1 неделю после начала лечения - в течение минимум шести месяцев после завершения 3-месячного периода лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Итраконазол метаболизируется преимущественно печенью. Проведена оценка пациентов с циррозом печени, которые сравнивались со здоровыми добровольцами: после однократной пероральной дозы итраконазола (одна капсула 100 мг) измерялись показатели Cmax, AUC и конечный период полураспада и сравнивались между группами. Средний показатель Cmax итраконазола значимо снижался (на 47%) у пациентов с циррозом печени. Средний период полувыведения был удлинен, по сравнению с соответствующим показателем у субъектов без дисфункции печени (37 против 16 часов, соответственно). Общий уровень воздействия итраконазола, согласно AUC, был сходным у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные по долгосрочному применению итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют. (См. разделы: «Способ применения и дозы» и «Особые указания и меры предосторожности».)

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью. 

Фармакодинамика

Итраконазол, препарат триазолового ряда, имеет широкий спектр активности. В исследованиях in vitro было показано, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является жизненно-важным компонентом клеточной мембраны грибов. А нарушение синтеза этого вещества заключается в противогрибковом эффекте препарата. Для итраконазола уровни чувствительности установлены только для штаммов грибов Candida, выделяемых при поверхностных микозах (по методу CLSI M27-A2 (эталонный метод определения чувствительности с помощью разведения в жидкой питательной среде), по критериям EUCAST оценки не проведено). Установлены уровни чувствительности микроорганизмов с помощью метода CLSI: высоко чувствительны (≤ 0,125 мкг/мл); слабо чувствительны (0,25 - 0,5 мкг/мл), резистентны ( > 1 мкг/мл). Уровни чувствительности мицелиальных грибов не установлены. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что итраконазол обычно ингибирует рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях равных  ≤ 1 мкг/мл. Среди них: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи(Candida spp., включая C. albicans,, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и другие разновидности дрожжей и грибов.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis обычно характеризуются наименьшей чувствительностью к итраконазолу.  Некоторые изоляты различных штаммов Candida проявляют неодинаковую степень резистентности к итраконазолу в условиях in vitro.

К основным типам грибов, не ингибируемым итраконазолом, можно отнести зигомицеты (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Резистентность к противогрибковым препаратам азолового ряда развивается медленно, часто является следствием нескольких генетических мутаций. Установленные механизмы развития резистентности включают сверхсинтез гена ERG11, кодирующего целевой фермент 14α-деметилазу, точечные мутации гена ERG11, приводящие к снижению сродства препарата к мишени и/или сверхсинтез переносчика, что приводит к повышению эффлюкса. Для Candida spp. была определена перекрестная резистентность между отдельными представителями препаратов азолового ряда, хотя наличие резистентности к одному представителю класса не означает обязательную резистентность к другим препаратам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.

- лечение гинекологических заболеваний (вульвавагинальный кандидоз), кандидоз ротовой полости

- дерматомикоз и онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами (включая системные и поверхностные микозы, разноцветный лишай, грибковый кератит)

- криптококкоз (включая криптококковый менингит) у иммунокомпроми-тированных пациентов и криптококкоз центральной нервной системы независимо от иммунного статуса при неэффективности терапии первой линии

- системный аспергиллез и кандидоз

- гистоплазмоз

- бластомикоз

- лимфокожный и кожный споротрихоз

- паракокцидиоидомикоз

Для оптимального всасывания капсулы Итраконазол-РТ должны приниматься сразу после сытной еды. Капсулы должны проглатываться целиком.

Выведение итраконазола из кожи и ногтевых пластин происходит медленнее, по сравнению с плазмой. Таким образом, оптимальный клинический и микологический ответ достигается через 2-4 недели после прекращения лечения грибковых инфекций кожи и через 6-9 месяцев после прекращения лечения грибковых инфекций ногтей.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью. (См. раздел  «Фармакокинетические свойства, Особые группы пациентов, Пациенты с печеночной недостаточностью»)
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Очень редко  (<1/10 000), включая единичные сообщения:

- лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции

- гипертриглицеридемия, гипокалиемия 

- периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головная боль, головокружение

- нечеткость и неясность зрения, диплопия  

- звон/шум в ушах, преходящая или постоянная потеря слуха

- застойная сердечная недостаточность 

- одышка, отек легких

- панкреатит, боль в животе, рвота, диспепсия, тошнота, диарея, запор, снижение аппетита, нарушения вкуса

- обратимое повышение печеночных ферментов, гепатит, тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом 

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, фоточувствительность, сыпь, зуд

- миалгия, артралгия 

- поллакиурия, недержание мочи

- нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция 

- отек, лихорадка