Ивакард: инструкция по применению

ИВАКАРД^®

Ивабрадин

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество – ивабрадина гидрохлорида 5,390 мг или 8,085 мг (в пересчете на ивабрадин 5,00 мг или 7,50 мг, соответственно);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, лактозы моногидрат (51,61 мг для дозировки 5 мг и 77,42 мг для дозировки 7,5 мг), магния стеарат;

оболочка (Опадрай II оранжевый 31F240016): лактозы моногидрат (1,08 мг для дозировки 5 мг и 1,62 мг для дозировки 7,5 мг), титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, макрогол 4000, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки 5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета, с риской на одной стороне;

таблетки 7,5 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета.

Сердечно-сосудистая система. Кардиологические препараты. Кардиологические препараты другие. Ивабрадин

Код АТXС01ЕВ17

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом в организме человека является N‑дезметилированное производное ивабрадина.

Кинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5-24 мг.

Всасывание

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь с максимальной концентрацией в плазме крови примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 %, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.

Пища задерживает всасывание приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Распределение

Связывание ивабрадина с белками плазмы крови составляет примерно 70 %, объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38 %).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления только цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-дезметилированное производное (S 18982), концентрация которого составляет 40 % от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с вовлечением CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение

Средний полупериод выведения ивабрадина в плазме крови составляет 2 ч (70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный полупериод выведения составляет 11 ч. Общий клиренс ивабрадина – примерно 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина – почти 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковых количествах с фекалиями и мочой. Около 4 % от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов:

-           пациенты пожилого возраста: фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не различаются в группах пожилых пациентов (≥65 лет) или очень пожилых пациентов (≥75 лет) и пациентов общей популяции;

-           нарушение функции почек: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина небольшое, т. к. лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита выводится почками;

-           нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в данной группе пациентов. Доступные данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют;

-           пациенты детского и подросткового возраста: фармакокинетический профиль ивабрадина у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью подобен фармакокинетике, описанной у взрослых при применении схемы титрации на основании возраста и веса.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) отношение

Анализ отношения ФК/ФД показал, что частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшается почти линейно при увеличении концентрации ивабрадина и его основного метаболита в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг дважды в сутки. В более высоких дозах уменьшение ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Отношения ФК/ФД ивабрадина у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогично отношению ФК/ФД у взрослых.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ивабрадин является чистым средством, замедляющим ЧСС посредством селективного и специфического ингибирования потоков И_f (ионных f каналов) системы управления сердечного ритма, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ритм сердца. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может взаимодействовать с потоком И_h сетчатки глаза, сходным по структуре с И_f каналами синусового узла сердца. Он участвует в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибирование потока И_h ивабрадином может привести к неожиданному возникновению у пациентов световых феноменов. Световые феномены (фотопсии) описывается как преходящие световые вспышки в ограниченной области поля зрения.

Фармакодинамическое действие

Основным фармакодинамическим действием ивабрадина у людей является специфическое зависимое от дозы уменьшение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС в дозах от 20 мг дважды в сутки выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии менее 40 ударов в минуту.

В обычных рекомендуемых дозах степень уменьшение скорости ЧСС составляет примерно 10 ударов в минуту в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению сердечной рабочей нагрузки и потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков:

-              в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;

-              у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45 %) ивабрадин не оказывал вредного влияния на ФВЛЖ.

-             Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Ивабрадин применяется для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Ивабрадин следует назначать:

·        при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов у взрослых;

·        в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с недостаточным контролем на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

-              Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин применяется при хронической сердечной недостаточности (II‑IV функциональный класс по классификации NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или при противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов, а также их непереносимости.

Таблетки следует применять внутрь дважды в сутки, т. е. утром и вечером во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Рекомендуется, чтобы решение о начале или изменении терапии принималось при регулярном контроле частоты сердечных сокращений, ЭКГ или при амбулаторном мониторинге в течение 24 часов.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки у пациентов в возрасте до 75 лет. Если симптомы сохраняются в течение 3‑4 недель, начальная доза хорошо переносилась, частота сердечных сокращений в состоянии покоя остается более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующей более высокой дозы у пациентов, получавших ивабрадин в дозе 2,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

Если в течение 3 месяцев после начала лечения симптомы стенокардии не уменьшаются, лечение ивабрадином должно быть прекращено.

Кроме того, лечение должно быть прекращено, если в течение 3 месяцев симптоматическое улучшение незначительное или если не наблюдается клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в состоянии покоя.

Если при лечении частота сердечных сокращений в состоянии покоя уменьшается до значений менее 50 ударов в минуту, или пациент ощущает такие симптомы брадикардии как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо уменьшить дозу ивабрадина до 2,5 мг (половина таблетки 5 мг) дважды в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС). Лечение должно быть прекращено, если при снижении дозы ивабрадина ЧСС остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение должно проводиться только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности.

Обычная рекомендуемая начальная доза ивабрадина – 5 мг дважды в сутки. После 2 недель применения доза может быть увеличена до 7,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, или уменьшена до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту, или в случае сохранения симптомов брадикардии, таких, как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если ЧСС составляет 50-60 ударов в минуту, доза должна составлять 5 мг дважды в сутки.

Если в процессе лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту, или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, доза должна быть понижена до следующей меньшей дозы у пациентов, получавших 7,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, получавших 2,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующей более высокой дозы.

Лечение должно быть прекращено, если ЧСС остается менее 50 ударов в минуту, или у пациента сохраняются симптомы брадикардии.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 75 лет и старше перед повышением дозы рекомендуется меньшая начальная доза (2,5 мг дважды в сутки, т. е. половина таблетки 5 мг дважды в сутки), при необходимости.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Отсутствуют доступные данные у пациентов с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин. Поэтому применять ивабрадин в этой популяции следует с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку его применение у таких пациентов не изучалось, и возможно существенное увеличение системного воздействия.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Наиболее частые побочные действия ивабрадина, световые явления (фотопсии) и брадикардия, носили зависимый от дозы характер и были связаны с фармакологическим действием ивабрадина.

Упомянутые далее побочные эффекты приведены в соответствие с классификацией систем органов MedDRA и частотой встречаемости: очень часто: (≥1/10), часто: (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), не известно (нельзя определить по доступным данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто – эозинофилия.

Нарушения со стороны сердца

Часто – брадикардия, АВ блокада I cтепени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Нечасто – сильное сердцебиение (пальпитация), наджелудочковая экстрасистолия.

Очень редко – АВ блокады II и III cтепени, синдром слабости синусового узла.

Нарушения со стороны сосудов

Часто – неконтролируемое кровяное давление.

Нечасто* – артериальная гипотензия (возможно связанная с брадикардией).

Нарушения со стороны органов дыхания, груди и средостения

Нечасто – одышка.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль (обычно в первый месяц лечения), головокружение (возможно связанное с брадикардией).

Нечасто* – обморок (возможно связанный с брадикардией).

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто – повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Нарушения со стороны органов зрения

Очень часто – световые явления (фотопсии).

Часто – нечеткое зрение.

Нечасто* – диплопия, нарушение зрение.

Нарушение со стороны органов слуха и лабиринта

Нечасто – вертиго.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто – тошнота, запор, диарея, боль в области живота*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто* – ангионевротический отек, высыпания.

Редко* – эритема, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Нечасто – мышечные судороги.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто* – астения (возможно связанная с брадикардией), усталость (возможно связанная с брадикардией).

Редко* – недомогание (возможно связанное с брадикардией).

Исследования

Нечасто – повышенный уровень креатина в крови, удлинение интервала QТ на ЭКГ.

*Частоту определяли из спонтанных сообщений о побочных реакциях во время клинических исследований.

Описание отдельных побочных действий

Световые феномены (фотопсии) наблюдались у 14,5 % пациентов, в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фотопсии могут быть также описаны как гало, разложение изображения (стробоскопический или калейдоскопический эффекты), цветные яркие вспышки или несколько изображений (устойчивость сетчатки глаза). Обычно фотопсии появляются в первые два месяца лечения, после чего они могут появиться повторно. Обычно сообщается о фотопсиях слабой или средней интенсивности. Фотопсии исчезают во время или после лечения, большинство (77,5 %) – во время лечения. Менее 1 % пациентов изменили свой распорядок дня или прекратили лечение в связи с фотопсиями.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно, в первые 2-3 месяца лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд./мин. имели 0,5% пациентов.

Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, применявших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % в группе плацебо.

При появлении перечисленных побочных реакций, а также при появлении побочной реакции, не упомянутой в инструкции, необходимо обратиться к врачу.