Кадсила: инструкция по применению

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для инфузионного раствора 100 мг, 160 мг

Один флакон содержит

активное вещество: трастузумаб эмтанзин 100 мг, 160 мг

вспомогательные вещества: сахароза, кислота янтарная, натрия гидроксид, полисорбат 20

Лиофилизат от белого до почти белого цвета

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб эмтанзин.

Код АТХ L01XC14

Фармакокинетика

Распределение

Трастузумаб эмтанзин при внутривенном (в/в) введении каждые 3 недели, показал линейную фармакокинетику среди доз в диапазоне от 2.4 до 4.8 мг/кг; у пациентов, которые получали дозы меньшие или равные 1.2 мг/кг, был более быстрый клиренс.

У пациентов в исследовании TDM4370g/BO21977, получавших трастузумаб эмтанзин 3.6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация препарата в сыворотке (Cmax) достигалась 83.4 (±16.5) мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа, после в/в введения, центральный объем распределения трастузумаба эмтанзина составлял 3.13 л и приблизительно соответствовал объему плазмы.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб эмтанзин подвергается диссимиляции посредством расщепления белков в клеточных лизосомах без значительного вовлечения изоферментов цитохрома Р450. Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 определялись на низких уровнях в плазме человека. В исследовании TDM4370g/BO21977 средние максимальные уровни DM1 в цикле 1 после в/в введения препарата были существенно ниже и составляли в среднем 4.61±1.61 нг/мл.

Лабораторные исследования метаболизма в микросомах печени человека предполагают, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется преимущественно CYP3A4, и в меньшей степени CYP3A5.

Выведение

На основании популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, после в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, клиренс был равен 0.68 л/день, а период полувыведения (Т1/2) составил примерно 4 дня. После повторного внутривенного вливания каждые 3 недели накопления трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

На основании популяционного ФК анализа (n=671), масса тела, альбумин, сумма наибольшего диаметра целевых очагов по КООСО (RECIST), HER2 ECD, исходные концентрации трастузумаба и АСТ были идентифицированы как статистически значительные ковариаты для ФК параметров трастузумаба. Однако магнитуда эффекта ковариат на воздействие трастузумаба эмтанзина предполагает, что за исключением массы тела, у ковариат какой-либо клинически значимый эффект на воздействие трастузумаба эмтанзина маловероятен. Поэтому доза на основе массы тела в 3.6 мг/кг каждые 3 недели без коррекции для других ковариат считается целесообразной. В неклинических исследованиях катаболиты трастузумаба, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и, в минимальных количествах, с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина показал, что раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Так как большинство пациентов в клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина были женского пола, влияние пола на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина официально не оценивалось.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина показал, что возраст не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значительной разницы в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина среди пациентов в возрасте < 65 лет (n=577), пациентов в возрасте 65-75 лет (n=78) и пациентов в возрасте > 75 лет (n=16) не наблюдалось.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина показал отсутствие влияния клиренса креатинина на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин, n =254) или умеренной (КК от 30 до 59 мл/мин, n=53) почечной недостаточностью была схожей с таковой у пациентов с нормальной почечной функцией (КК ≥ 90 мл/мин, n = 361). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому сделать вывод по дозированию не представляется возможным.

Печеночная недостаточность

Исследований фармакокинетики препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Фармакодинамика

Кадсила - избирательно взаимодействующий с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) конъюгат моноклонального антитела - гуманизированный анти-HER2 иммуноглобулин IgG1 - трастузумаб, соединенный ковалентной связью с ингибирующим микроканальцы веществом DM1 (производное майтанзина) через стабильный тиоэфирный линкер МСС (4-[N-малеимидомэтил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин относится к комплексу MCC-DM1. В среднем 3,5 молекулы DM1 конъюгированы с каждой молекулой трастузумаба.

Конъюгация DM1 с трастузумабом наделяет цитотоксический агент селективностью в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2, таким образом, повышая внутриклеточную доставку DM1 напрямую к опухолевым клеткам. При связывании с HER2, трастузумаб эмтанзин подвергается опосредованной рецептором интернализации и последующей лизосомальной деградации, приводя к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (преимущественно, лизин-МСС-DM1).

Кадсила обладает механизмами действия как трастузумаба, так и DM1:

· Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецептором Fcγ и комплементом Clq. Кроме того, Кадсила, как и трастузумаб, ингибирует отщепление внеклеточного домена HER2, ингибирует подачу сигналов через путь фосфатидилинозит 3-киназы (ФИ3-К) и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность в опухолевых клетках с гиперэкспрессией HER2.

· DM1, цитотоксический лекарственный компонент препарата Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина, и DM1, и Кадсила приводят клетку к остановке в фазе G2/M клеточного цикла, в конечном счете приводя к апоптозу. Результаты оценки цитотоксичности in vitro показывают, что DM1 обладает в 20-200 раз более мощным эффектом, чем таксаны и алкалоиды барвинка.

· Линкер МСС разработан для ограничения системного высвобождения и повышения целевой доставки DM1, как показано обнаружением очень низких уровней свободного DM1 в плазме.

Иммуногенность

Как и со всеми терапевтическими белками, существует возможность развития иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин. Среди 836 пациентов из шести клинических исследований, протестированных на нескольких временных точках на реакцию антителообразования к исследуемому препарату (АИП) Кадсила у 44 пациентов (5.3%) проба на антитела к препарату Кадсила была положительной на одной или более временных точках после использования препарата; у 28 из этих пациентов были отрицательные исходные образцы. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину пока неизвестна.

Результаты оценки иммуногенности в высокой степени зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку и хронометраж отбора проб, сопутствующие лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к препарату Кадсила с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ):

Кадсила в качестве монотерапии показана для лечения пациентов с HER-2 положительным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, которые получали предшествующее лечение трастузумабом и таксанами.

Для предотвращения ошибок важно проверять этикетки флакона, чтобы убедиться, что подготавливаемый и вводимый препарат – это Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не трастузумаб.

Терапию препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении онкологических пациентов.

У пациентов, которых лечат препаратом Кадсила, должен быть HER-2 положительный статус опухоли, определенный как балл 3+ по тесту иммуногистохимии (ИГХ) или соотношение в ≥ 2.0 по гибридизации in situ, оцененных с помощью валидированного метода исследования.

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств, следует разборчиво указывать торговое наименование вводимого продукта в истории болезни пациента.

Замещение любым другим биологическим лекарственным средством требует согласия лечащего врача.

Восстановление и разведение препарата Кадсила должно проводиться медицинским работником. Приготовленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии. Не вводить внутривенно струйно или болюсно.

Схема введения

Рекомендованная доза препарата Кадсила равна 3.6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Начальная доза вводится в виде 90-минутной в/в инфузии. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и, как минимум, в течение 90 минут после начальной дозы на предмет лихорадки, озноба, или других инфузионных реакций. За местом введения необходимо тщательно наблюдать на предмет образования возможного подкожного инфильтрата во время введения препарата.

Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутных инфузий, и пациентов необходимо наблюдать во время инфузии и в течение, по меньшей мере, 30 минут после инфузии.

Скорость введения препарата Кадсила следует замедлить или вообще прервать инфузию, при развитии инфузионных реакций. Следует прекратить введение препарата Кадсила при развитии угрожающих жизни инфузионных реакций.

Применение у особых групп пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте младше 18 лет не были установлены.

Пожилые пациенты

Недостаточно данных для установления безопасности и эффективности Кадсила у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Почечная недостаточность

См. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов».

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены.

Несвоевременный прием очередной инфузии или пропущенная доза

Если запланированная доза пропущена, ее следует ввести как можно скорее; не следует ждать следующего запланированного цикла. График приема следует отрегулировать, чтобы сохранить 3-недельный интервал между дозами. Инфузию можно вести со скоростью, которую пациент перенес при самой последней инфузии.

Дозирование у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы для пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена.

Почечная недостаточность

У пациентов со слабой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется. Потенциальная необходимость корректировки дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть определена по причине недостаточности данных.

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с печеночной недостаточностью изучены не были.

Приготовление концентрата

Приготовление концентрата следует проводить в асептических условиях и придерживаться соответствующих правил приготовления химиотерапевтических лекарственных препаратов.

Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для разового использования. Неиспользованное количество раствора подлежит уничтожению.

· Используя стерильный шприц, медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций в 100 мг флакон, или 8 мл стерильной воды для инъекций в 160 мг флакон трастузумаба эмтанзина.

· Осторожно покачивают флакон до полного растворения лиофилизата. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ!

· Восстановленный концентрат хранят при температуре 2 - 8 ºС; неиспользованный препарат через 24 часа утилизируют.

Восстановленный концентрат перед введением необходимо визуально осмотреть на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета. В восстановленном концентрате не должно быть видимых твердых частиц, он должен быть от прозрачного до слегка непрозрачного. Цвет восстановленного концентрата от бесцветного до бледно-коричневого. Не следует использовать препарат, если восстановленный концентрат содержит видимые частицы, а также если он мутный, или изменил свой цвет.

Приготовление раствора для инфузии:

Необходимо рассчитать требуемый объем концентрата на основании дозы 3.6 мг/кг трастузумаба эмтанзина/кг массы тела (см. раздел Коррекция дозы):

  Масса тела (кг) х доза (мг/кг)

Объем (мл) = ----------------------------------------------------------------------

  20 мг/мл (концентрация восстановленного раствора)

Соответствующее количество концентрата набирают из флакона и добавляют к 250 мл 0.45 % или 0.9 % физиологического раствора. Не следует использовать раствор декстрозы (5 %). 0.45 % физиологический раствор можно использовать без встроенного фильтра с полиэфирсульфоном (ПЭС) в 0.22 микрона. Если для инфузии используется 0.9 % физиологический раствор, требуется встроенный фильтр с полиэфирсульфоном (ПЭС) в 0.22 микрона. Как только раствор подготовлен, следует немедленно начать инфузию. Если раствор не использован сразу, его можно хранить до 24 часов в холодильнике при 2 – 8 ºС. Не замораживать и не встряхивать раствор во время хранения.

Несовместимость

Не следует использовать раствор декстрозы (5 %) для приготовления раствора, так как он вызывает агрегацию белка.

Трастузумаб эмтанзин не следует разбавлять или смешивать с другими препаратами.

Безопасность препарата была оценена в клинических исследованиях с участием 1871 пациентов:

- наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями (у ˃ 5 % пациентов) были кровотечения, повышение температуры тела, одышка, боль в скелетной мускулатуре, тромбоцитопения, боль в животе и рвота.

- наиболее частыми нежелательными явлениями (у ≥ 25 %) были тошнота, слабость и головная боль. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести.

- наиболее частыми нежелательными явлениями ≥ 3 степени тяжести согласно критериям классификации нежелательных явлений Национального Института Рака (NCI-CTCAE) (у ˃ 2 %) были тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость, гипокалиемия, боль в скелетной мускулатуре и кровотечения.

Ниже суммированы данные о нежелательных явлениях, о которых сообщалось в ходе терапии препаратом Кадсила.

В данном разделе использовались следующие категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1.000 до <1/100), редко (≥ 1/10.000, < 1/1.000), очень редко (<1/10.000), частота неизвестна (не может быть вычислена на основе имеющихся данных).

Информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24.2 % пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила в клинических исследованиях. Повышение активности АСТ и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.2 % и 2.7 % пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени ≥3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC, площадь под кривой «концентрация-время»), суммарной экспозиции, максимальной концентрации (Cmax) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови или от Cmax DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила составила 2 %. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.3 %, как правило, в начале лечения (на 1-2 цикле). Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤ 45 %.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: «приливы», озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Частота инфузионных реакций в клинических исследованиях при применении препарата Кадсила составила 4.0 %. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались очень редко, случаев 4 степени тяжести не отмечено. Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии. Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6 %, при этом реакций гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести не зарегистрировано. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) в клинических исследованиях составила 24.9 %. Тромбоцитопения являлась наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии (2.6 %). Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов ≥ 50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (≥ 75000/мм3) к моменту следующего введения препарата Кадсила. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов – выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (< 50000/мм3) на фоне терапии препаратом Кадсила составила 8.7 %. Частота тяжелых кровотечений (≥ 3 степени тяжести) составила 2.2 %. У пациентов – выходцев из стран Азии данный показатель составил 1.8 %. В некоторых случаях пациентам назначалась антикоагуляционная терапия. Наблюдались случаи тяжелых кровотечений с летальным исходом. Следует придерживаться рекомендаций по подбору дозы препарата Кадсила при тромбоцитопении.

Иммуногенность

Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин. При применении препарата Кадсила у 5.3 % пациентов обнаруживались антитела к

трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения. Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой степени тяжести. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует.