Китруда: инструкция по применению

Раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

1 мл препарата содержит

активное вещество - пембролизумаб 25 мг

вспомогательные вещества: L-гистидин - 1.55 мг, полисорбат-80 - 0.2 мг, сахароза - 70 мг, вода для инъекций - до 1.0 мл.

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор, практически свободный от видимых частиц.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты, другие. Моноклональные антитела. Пембролизумаб

Код АТХ L01XC18

Фармакокинетика

Фармакокинетика пембролизумаба изучалась у 2993 пациентов с  метастатической  или неоперабельной  меланомой, немелкоклеточным раком легкого или карциномой, которые получали препарат в дозировке в диапазоне от 1 до 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели.

Всасывание

Пембролизумаб вводится внутривенным путем, поэтому незамедлительно и полностью  всасывается, таким образом, являясь биодоступным препаратом.

Распределение

В соответствии с ограниченным экстраваскулярным распределением объем распределения пембролизумаба в стабильном состоянии незначителен (~7.5 л; CV: 20%). Как и ожидается для антител, пембролизумаб не связывается с белками плазмы крови специфическим способом.

Метаболизм

Пембролизумаб катаболизируется неспецифическими путями, метаболизм не участвует в его клиренсе.

Выведение

Общий клиренс пембролизумаба составляет ~0.2 л/сут. (CV: 37%) и конечный период полувыведения (t½) составляет ~25 дней (CV: 38%).

Воздействие пембролизумаба, выраженное пиковой концентрацией (Cmax) или площадью под  кривой зависимости «концентрация – время» (AUC), увеличивается пропорционально дозе в пределах эффективного диапазона дозирования. После введения повторной дозы клиренс пембролизумаба не зависит от времени, системная кумуляция примерно в 2.1-раза выше при введении один раз в 3 недели. Равновесная концентрация пембролизумаба достигается к 18 неделе, средний Cmin в равновесном состоянии составляет 21мкг/л при лечении по схеме 2 мг/кг один раз в 3 недели.

Особые группы.

Влияние различных факторов на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела.  Итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчете дозы для введения (мг/кг).  Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса.

Почечная недостаточность. Влияние нарушения функции почек на клиренс пембролизумаба оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией почек и легкой или средней степенью почечной недостаточности не выявлено. Применение пембролизумаба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не изучалось.

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой печеночной недостаточностью  (определено с использованием критериев печеночной дисфункции Национального института рака США) в сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией печени и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не выявлено. Применение пембролизумаба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не изучалось.

 Фармакодинамика

Механизм действия.

Препарат Китруда является человеческим моноклональным антителом, которое связывается с рецепторами программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и блокирует их взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Рецептор PD-1- это негативный регулятор активности Т-клеток, который принимает участие в контроле иммунного ответа Т-клеток. Китруда усиливает ответ Т-клеток, в том числе противоопухолевые реакции, блокируя связывание PD-1 с PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются  клетками, представляющими антиген и могут экспрессироваться тканью опухоли или иными клетками в микроокружении опухоли.

Китруда в качестве монотерапии: 

- для лечения поздних стадий (неоперабельной или метастатической) меланомы у взрослых;

- для лечения взрослых пациентов с первой линией метастатического немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) у которых ≥50% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS – tumour proportion score, TPS≥50%), что подтверждено валидированым тестом, без положительной мутации в гене  эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);

- для лечения взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) у которых ≥1% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS≥1%), что подтверждено валидированым тестом, и которые получили, как минимум, один предшествующий курс химиотерапии. Пациенты с мутациями в гене  эпидермального роста (EGFR) или киназы апластической лимфомы (ALK), также должны получить таргетную терапию перед началом лечения препаратом Китруда.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей онкологов.

Тесты на PD-L1 у пациентов с НМРЛ

Пациентам с немелкоклеточным раком легких следует подбирать курс лечения, исходя из экспрессии PD-L1 в опухоли, подтвержденной валидированным  тестом.

Дозировка

Препарат Китруда следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут 1раз в 3 недели.

Рекомендуемая доза препарата Китруда составляет:

• 200 мг для лечения НМРЛ, пациентам ранее не получавшим химиотерапию

• 2 мг / кг для лечения НМРЛ, пациентам, ранее получавшим химиотерапию или при меланоме

Пациенты должны получать лечение препаратом Китруда до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Имеются сведения о возникновении атипичного ответа (например, первоначальное кратковременное  увеличение размера опухоли или появление небольших новообразований в течение первых нескольких месяцев терапии, с последующим уменьшением массы опухоли). Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания следует продолжать получать курс лечения до подтверждения прогрессирования заболевания.

Терапия Китрудой отменяется в следующих случаях:

- развитие любой побочной реакции, представляющей угрозу для жизни (4 степени) - кроме эндокринопатии, контролируемой с помощью заместительной гормональной терапии

- невозможность снижения дозы кортикостероидной терапии преднизоном (или эквивалент) ≤ 10 мг в день в течение 12 недель

- если токсичность, связанная с лечением,  не уменьшается до 0-1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы Китруды

- повторное развитие любых побочных реакций ≥ 3 степени, связанных с терапией.

Введение инфузионного раствора

Следует вводить раствор посредством в/в инфузии в течение 30 мин. Препарат не вводить в виде в/в болюсной инъекции.

Приготовление инфузионного раствора

· Препарат следует защищать от прямого солнечного света, не замораживать и не трясти.

· Перед применением раствор Китруды необходимо довести до комнатной температуры (не выше 25°C).

· Перед разбавлением препарата, флакон может находиться при температуре не выше 25°C в течение  24 часов.

· Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует визуально осмотреть для выявления видимых частиц и изменения цвета перед введением. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим, от бесцветного до желтоватого цвета. В случае появления видимых частиц раствор не годен для применения.

· Необходимый объем препарата следует набрать до 4 мл (100 мг) из раствора во флаконе и поместить во флакон или пакет для в/в вливаний, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг/мл и осторожно перемешать. В каждом флаконе содержится дополнительно 0.25 мл (общий объем во флаконе - 4.25 мл) для обеспечения восстановления 4 мл раствора. Смешать полученный раствор осторожным вращением.

· Готовый раствор следует использовать немедленно. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР! В случае невозможности немедленного использования (учитывая химическую и физическую стабильность) готового раствора,  приготовленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С. При невозможности немедленного использования приготовленного раствора, его можно хранить не более 6 ч при комнатной температуре (при температуре не ниже 25 ° С), включая время инфузии. Если препарат хранится в холодильнике, то перед применением раствор во флаконе или пакете для в/в вливаний следует довести до комнатной температуры.

· Введение инфузионного раствора

· Инфузионный раствор вводят в/в  в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5.0 микрон, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

· Не вводить другие лекарственные препараты посредством того же в/в катетера.

· Следует выбросить флакон с неиспользованными остатками препарата. Препарат не содержит консервантов.

Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит, и его необходимо утилизировать согласно официальным требованиям.

Специальные группы

Пожилые пациенты. Различий в эффективности и безопасности препарата между пожилыми (≥ 65 лет) и молодыми (<65 лет) не выявлено. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Препарат Китруда не исследовался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Препарат Китруда не исследовался у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Меланома глаза (сетчатки). Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза.

Функциональный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG)  ≥ 2

Пациенты с показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥ 2 были исключены из клинических исследований.

Применение в педиатрии. В настоящее время недостаточно данных по безопасности и эффективности применения Китруды у  детей до 18 лет.

Выводы по профилю безопасности

Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Большинство реакций, включая тяжелые реакции, разрешающиеся после введения соответствующего лекарственного лечения или отмены пембролизумаба см. «Описание  отдельных нежелательных явлений» ниже.

Оценка безопасности пембролизумаба проводилась в клинических исследованиях у 2953 пациентов с поздней стадией меланомы или немелкоклеточным раком легкого, которым были назначены четыре дозы (2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели, или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели). У этой популяции пациентов самыми распространенными нежелательными явлениями (> 10%) при введении пембролизумаба были: усталость (24%), сыпь (19%), зуд (17%), диарея (12%), тошнота (11%) и артралгия (10%). Большая часть сообщаемых нежелательных явлений была 1 или 2 степени тяжести. Самыми серьезными нежелательными явлениями были иммуноопосредованные нежелательные явления и тяжелые инфузионные реакции.

Перечень нежелательных явлений

Нежелательные явления, зарегистрированные у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических и постмаркетинговых исследованиях по всему миру, представлены в Таблице 2. Эти явления классифицированы по  системам органов и по частоте. Частота определена как: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе распределенные по частоте нежелательные явления  представлены в порядке убывания их серьезности.

Описание отдельных нежелательных явлений

Данные по следующим иммуноопосредованным нежелательным явлениям были получены в клинических исследованиях у пациентов, которым были назначены три дозы (2 мг/кг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели). Рекомендации по управлению этими нежелательными явлениями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные явления

Иммуноопосредованный пневмонит

Пневмонит возник у 103 (3.5%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи  2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 40 (1.4%), 27 (0.9%), 9 (0.3%) и 4 (0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала пневмонита составляло 3.1 месяца (в диапазоне от 2 дней до 19.3 месяцев). Средняя продолжительность составила 1.8 месяца (в диапазоне от 1 дня до 17.2+ месяца). Пневмонит привел к отмене пембролизумаба у 42 (1,4%) пациентов. Пневмонит был устранен  у 61 пациента.

Иммуноопосредованный колит

Колит проявился у 51 (1.7%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 11 (0.4%), 32 (1.1%) и 2 (<0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала колита составляло 3.5 месяца (в диапазоне от 7 дней до 16.2 месяцев). Средняя продолжительность составила 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 8.7+ месяца). Колит привел к отмене пембролизумаба у 15 (0.5%) пациентов. Колит был устранен у 43 пациентов.

Иммуноопосредованный гепатит

Гепатит проявился у 19 (0.6%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 4 (0.1%), 12 (0.4%) и 2 (<0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала гепатита составило 1.3 месяца (в диапазоне от 8 дней до 21.4 месяца). Средняя продолжительность составила 1.8 месяца (в диапазоне от 8 дней до 20.9+ месяца). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 6 (0.2%) пациентов. Гепатит был устранен у 15 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

Нефрит возник у 10 (0.3%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 3 (0.1%), 5 (0.2%) и 1 (<0.1%) пациента, соответственно. Среднее время до начала нефрита составило 5.0 месяца (в диапазоне от 12 дней до 12.8 месяцев). Средняя продолжительность составила 2.5 месяца (в диапазоне от 12 дней до 8.9+ месяца). Нефрит привел к отмене пембролизумаба у 3 (0.1%) пациентов. Нефрит был устранен у 6 пациентов.

Иммуноопосредованная эндокринопатия

Гипофизит возник у 18 (0.6%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 6 (0.2%), 9 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациента, соответственно. Среднее время до начала гипофизита составило 4.0 месяца (в диапазоне от 1 дня до 11.9 месяцев). Средняя продолжительность составила 4.7 месяца (в диапазоне от 8+ дней до 12.7+ месяца). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 4 (0.1%) пациентов. Гипофизит был устранен  у 7 пациентов, 2 с осложнениями болезни.

Гипертиреоидизм (гипертиреоз) проявился у 108 (3.4%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 26 (0.9%) и 4 (0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала гипертиреоза составило 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 21.9 месяцев). Средняя продолжительность составила 2.0 месяца (в диапазоне от 10 дней до 15.0+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у 2 (<0.1%) пациентов. Гипертиреоз был устранен  у 82 (76%) пациентов.

Гипотиреоз возник у 251 (8.5%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 182 (6.2%) и 3 (0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала гипотиреоза составило 3.5 месяца (в диапазоне от 1 дня до 18.9 месяцев). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 27.7+ месяцев). Один (<0.1%) пациент прекратил прием пембролизумаба из-за гипотиреоза. Гипотиреоз был устранен у 51 (20%) пациента, 2 с осложнениями болезни.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозировке 2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в две или три недели, у 26 (2.0%) из 1289 подлежащих оценке пациентов,  наблюдался положительный анализ на антитела к пембролизумабу, появившиеся за время лечения.  Данных, подтверждающих изменения в профиле фармакокинетики или безопасности, связанные с развитием анти-пембролизумаб-связывающих антител, не обнаружено.