Клопи-75: инструкция по применению

Одна таблетка содержит

активное вещество – клопидогрела бисульфат 97.875 мг (эквивалентно клопидогрелу 75 мг),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фаматоз DCL 11), гидроксипропилцеллюлоза (LHPC-LН 21), кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил 200), касторовое масло гидрогенированное (Кутина HR), диметикон 100сSt,

состав пленочной оболочки: Instacoat Universal Pink A05G30176 (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид красный (Е 172)).

Таблетки округлой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «L II» с одной стороны.

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел.

Код АТХ B01AC04

Фармакокинетика

После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые плазменные концентрации неизмененного клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема в дозе 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема.

Судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела, всасывание не менее чем 50%.

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит образуют обратимую связь с белками плазмы (98 и 94%, соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основанными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. C_max наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

После приема клопидогрела, приблизительно, 50% выделяется с мочой и, примерно, 46% - с каловыми массами в течение 120 часов.

После приема одной таблетки 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приемов.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжелым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, провоцируемой аденозиндифосфатом (АДФ), было ниже (25%), чем у здоровых субъектов, однако, удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которое наблюдалось у здоровых субъектов, получавших 75 мг клопидогрела в день. Клиническая переносимость была хорошей у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжелым нарушением функции печении подавление агрегации тромбоцитов, спровоцированной АДФ, было аналогичным подавлению, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.

Фармакодинамика

Клопи-75 - ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из них полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Профилактика атеротромботических событий:

- взрослые больные, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или больные с диагностированным заболеванием периферических артерий;

- взрослые больные, страдающие синдромом острой коронарной недостаточности:

- синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе больным, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии:

- взрослые больные с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, больные с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых низкий, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК.

Для приема внутрь. Можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Взрослые и пожилые больные

Клопи-75 следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг.

У больных, страдающим синдромом острой коронарной недостаточности:

- синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение препаратом Клопи-75 должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: препарат КЛОПИ-75 следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У больных старше 75 лет лечение КЛОПИ-75 следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель.

- инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее 6 месяцев) или диагностированное заболевание периферических артерий: препарат КЛОПИ-75 следует принимать в дозе 75 мг один раз в сутки.

Больным с мерцательной аритмией КЛОПИ-75 следует назначать в однократной суточной дозе равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-100 мг в сутки) и продолжить ее применение в комбинации с КЛОПИ-75.

Если доза пропущена:

- прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приема лекарства: больным следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приема лекарства

- прошло больше 12 часов: больным следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приема лекарства, но нельзя принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Отсутствует терапевтический опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Отсутствует терапевтический опыт применения у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез.

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде.

Часто (≥1/100, 1/10)

- гематома и травматический ушиб

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

- кровотечение в месте пункции

Нечасто (≥1/1000,<1/100)

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом, особенно у людей пожилого возраста), головная боль, парестезия, головокружение

- кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

- язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

- сыпь, зуд, подкожное кровоизлияние (пурпура)

- гематурия

- удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов,

снижение числа тромбоцитов

Редко (≥1/10000, <1/1000)

- нейтропения, в т.ч. тяжелая

- вертиго (вестибулярное головокружение)

- ретроперитонеальное кровотечение

- гинекомастия

Очень редко (<1/10000)

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

- сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

- галлюцинации, спутанность сознания

- нарушения вкусового восприятия

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия, кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония

- желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит

- острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические показатели анализов функции печени

- буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности

- лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай

- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка

Частота неизвестна

- развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел