Кстанди: инструкция по применению

Капсулы 40 мг

Одна капсула содержит

активное вещество – энзалутамид  (MDV 3100) 40.0 мг

вспомогательные вещества: каприлокапроил макроголглицерид, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол

состав оболочки капсулы:

желатин, вода очищенная, сорбитола раствор, глицерин, титана диоксид (Е 171)

Мягкие непрозрачные капсулы продолговатой формы белого или почти белого цвета с маркировкой «ENZ» черного цвета.

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Анти-андрогены. Энзалутамид.

Код АТХ  L02BB04

Фармакокинетика

Энзалутамид плохо растворим в воде. Растворимость энзалутамида увеличена с помощью каприлокапроил макрогол глицерида, используемого в качестве эмульгатора/поверхностно-активного вещества. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида была увеличена при растворении в каприлокапроил макрогол глицерида.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых мужчин. Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном приеме энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме (Сmax) энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1 - 2 часа после приема. Всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). В равновесном состоянии среднее значение Сmax энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12,7 пг/мл (CV 30%), соответственно.

Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л. Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%.

В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита.

Энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19, и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Выведение

Средний наблюдаемый клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 и 0,564 л/час.

При пероральном приеме меченного 14C-энзалутамида, выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы через 77 дней после введения дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь, как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6% выводился через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для органических анион-транспортирующих полипептидов 1В1 и 1В3 (ОАТР1В1, ОАТР1В3) или переносчиков органических катионов человека 1 (ОСТ1).

Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры при клинически значимых концентрациях: ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 или переносчиков органических анионов человека 1 типа (ОАТ1).

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг значимых отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается. Значения равновесной концентрации Сmin  энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года постоянной терапии, демонстрируя временную линейность фармакокинетики после достижения равновесной концентрации.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не была изучена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Печеночная недостаточность не имеет значительного влияния на концентрацию энзалутамида или его активного метаболита. Тем не менее, период полувыведения лекарственного средства был в два раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами (10,4 дня по сравнению с 4,7 днями), что возможно связано с повышенным распределением в тканях.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N = 6), умеренной (N = 8) или тяжелой (N = 8) печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале Чайлд-Пью, соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с легкой недостаточностью увеличились на 5% и 24%, соответственно, значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29% и снизились на 11%, соответственно, и значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с тяжелой недостаточностью увеличились на 5% и снизились на 41%, соответственно, по сравнению с контрольной группой. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, значения AUC и Сmax у пациентов с легкими нарушениями увеличились на 14% и 19%, соответственно, а AUC и Сmax у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14% и снизились на 17%, соответственно, и AUC и Cmax у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью увеличились на 34% и снизились на 27%, соответственно, по сравнению с контрольной группой.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (> 84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.

Пожилые люди

Не было отмечено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных андрогенных рецепторов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках рака предстательной железы, резистентных к анти-андрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток рака предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамические эффекты.

В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось, по крайней мере, 50%-ное снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях III фазы [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии [при использовании аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии]. В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие лечения с использованием химиотерапии; при этом в исследовании AFFIRM принимали участие пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию. В группе активного лечения Кстанди использовался перорально в ежедневной дозе 160 мг. В обоих клинических исследованиях в контрольной группе пациенты получали плацебо и они могли, но не были обязаны, принимать преднизон (максимальная ежедневная доза преднизона или эквивалента составляла 10 мг).

Изменения только уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в обоих исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенное лечение до появления у них признаков, соответствующих критериям выбывания из исследования, как обозначено ниже для каждого исследования.

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию)

1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 872) либо плацебо 1 раз в день (N = 845). Пациенты с висцеральными метастазами, с наличием умеренной и выраженной сердечной недостаточности (класс NYHA 1 или 2) в анамнезе, и пациенты, принимающие препараты, которые могут снижать судорожный порог, включались в исследование. Пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, связанной с раком предстательной железы, исключались из исследования. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессии заболевания (наличие радиографической прогрессии, костного осложнения или клинической прогрессии) и начала либо цитотоксической химиотерапии, либо лечения другим исследуемым препаратом, либо до развития непереносимой токсичности.

Данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 71 год (разброс 42-93 года) и расовое распределение составило: 77% Европейцы, 10% Азиаты, 2% Афроамериканцы и 11% другие или неизвестные расы. Шестьдесят восемь процентов (68%) пациентов имели балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0 и 32% пациентов имели балл ECOG 1. Исходная оценка боли составила 0-1 (отсутствие симптомов) у 67% пациентов и 2-3 (умеренные симптомы) у 32% пациентов при оценке по Краткому опроснику оценки боли (сокращенная форма) (худший вариант боли за прошедшие 24 часа по шкале от 0 до 10). Около 45% пациентов имели определяемое заболевание мягких тканей в начале исследования и 12% пациентов имели висцеральные (легкое и/или печень) метастазы.

Составными первичными точками были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рБПВ). В дополнение к первичным точкам эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, лучшему общему ответу со стороны мягких тканей, времени до первого костного осложнения, ПСА-ответу (снижение ≥ 50% от исходного уровня), времени до ПСА-прогрессии и времени до ухудшения общего балла по шкале FACT-P.

Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и/или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии.

При проведении предварительно запланированного промежуточного анализа для общей выживаемости было показано, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4%, [отношение рисков (ОР) = 0.706 (95% ДИ: 0.596; 0.837), p <0.0001]. Обновленный анализ выживаемости был проведен после 784 смертей. Результаты обновленного анализа выживаемости [медиана общей выживаемости составила 35.3 и 31.3 месяца, соответственно), отношение рисков (95% ДИ) 0.77 (0.67, 0.88, p <0.0002)] подтвердили результаты промежуточного анализа [медиана общей выживаемости составила 32.4 и 30.2 месяца, соответственно), отношение рисков (95% ДИ) 0.71 (0.60, 0.84, p <0.00041)]. В обновленном анализе 52% пациентов, которые получали энзалутамид, и 81% пациентов, получавших плацебо, получали последующие варианты терапии метастатического КРРПЖ с доказанным увеличением общей выживаемости.

При проведении запланированного анализа рБПВ было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81.4% в группе энзалутамида [ОР = 0.186 (95% ДИ: 0.149, 0.231), p < 0.0001]. Прогрессия отмечалась у ста восемнадцати (14%) пациентов в группе энзалутамида и у 321 (40%) пациентов в группе плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95% ДИ: 13.8, не достигнута) в группе энзалутамида и составила 3.9 месяцев (95% ДИ: 3.7, 5.4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определенных подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии исследователем, было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 69.3% в группе энзалутамида [ОР = 0.307 (95% ДИ: 0.267, 0.353), p < 0.0001]. Медиана рБПВ составила 19.7 месяца в группе энзалутамида и 5.4 месяца в группе плацебо.

В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек.

Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28.0 месяцев в группе энзалутамида и 10.8 месяцев в группе плацебо (ОР = 0.350, 95% ДИ: [0.303, 0.403], p < 0.0001).

Процент пациентов в группе энзалутамида с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составил 58.8% (95% ДИ: 53.8, 63.7) по сравнению с 5.0% (95% ДИ: 3.0, 7.7) пациентов в группе плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами энзалутамида и плацебо составило 53.9% (95% ДИ: 48.5%, 59.1%, p < 0.0001). Полный ответ был отмечен у 19.7% пациентов в группе энзалутамида по сравнению с 1.0% пациентов в группе плацебо, и частичный ответ был отмечен у 39.1% пациентов в группе энзалутамида против 3.9% пациентов в группе плацебо.

Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28% [ОР = 0.718 (95% ДИ: 0.610, 0.844) p < 0.0001].  Костное осложнение определялось как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический костный перелом, сдавление спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 костных осложнений, из которых 389 случая (66.3%) составила лучевая терапия, 79 случаев (13.5%) – сдавление спинного мозга, 70 случаев (11.9%) – патологический костный перелом, 45 случаев (7.6%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, и 22 случая (3.7%) – хирургия на костной ткани.

У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение ≥ 50% от исходного уровня), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78.0% против 3.5% (различие = 74.5%, p < 0.0001).

Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11.2 месяца для пациентов в группе энзалутамида и 2.8 месяца для пациентов в группе плацебо [ОР = 0.169, (95% ДИ: 0.147, 0.195), p < 0.0001].

Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37.5% по сравнению с плацебо (p < 0.001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11.3 месяцев в группе энзалутамида и 5.6 месяцев в группе плацебо.

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ЛГРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 800) либо плацебо 1 раз в день (N = 399). Пациенты могли, но не были обязаны, принимать преднизон (максимальная ежедневная доза преднизона или эквивалента составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессии заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии,  либо до развития непереносимой токсичности, либо выбывания.

Следующие данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 69 лет (разброс 41-92 года) и расовое распределение составило: 93% Европейцы, 4% Афроамериканцы, 1% Азиаты, и 2% другие расы. 91.5% пациентов имели балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0-1 и 8.5% пациентов имели балл ECOG 2. У 28% пациентов балл при оценке по Краткому опроснику оценки боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (средний отмеченный пациентами худший вариант боли за прошедшие 24 часа, определяемый в течение семи дней до рандомизации). У большинства (91%) больных были костные метастазы, а у 23% - висцеральные поражения легких и/или печени. При включении в исследование, у 41% пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, в то время как у 59% пациентов наблюдалась прогрессия по рентгенографическим данным. Пятьдесят один процент (51%) пациентов получали бисфосфонаты при включении в исследование.

Из исследования AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог, и пациенты, принимавшие препараты, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями такими, как неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в недавнем прошлом, сердечная недостаточность (класс NYHA III или IV при отсутствии фракции выброса ≥ 45%), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада (при отсутствии постоянного водителя ритма).

Исследование продемонстрировало статистически достоверное превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяца соответственно (ОР = 0.631 95% ДИ: [0.529, 0.752], p < 0.0001).

В дополнение к наблюдаемому улучшению общей выживаемости в пользу энзалутамида говорят и ключевые второстепенные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костных тканей), значения которых статистически значимо отличались от плацебо.

Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50% или 90% наблюдалось у 54,0% и 24,8% пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5% и 0,9% пациентов, которые получали плацебо (р<0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 месяца у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3,0 месяца у пациентов из группы плацебо.

Радиографическая выживаемость без прогрессии (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT) версии 1.1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,404, 95% ДИ: [0.350, 0.466], р < 0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47%) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костных тканей.

Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 месяцев у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,688, 95% ДИ: [0.566, 0.835], р < 0,0001). Костное осложнение было определено как лучевая терапия или хирургическое вмешательство на костных тканях, патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 костных осложнений, на 227 из которых (62%) приходилась лучевая терапия костей, 95 (21%) - компрессия спинного мозга, 47 (10%) - патологические переломы костей, 36 (8%) - изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7 (2%) - операции на костях.

Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших абиратерон, не была изучена.

Пожилые люди

Из 1671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75%) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31%) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых пациентов и более молодых пациентов не отмечалось каких-либо различий в безопасности и эффективности.

- лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов без симптомов или с умеренными симптомами с прогрессированием на фоне андроген-депривационной терапии при отсутствии клинических показаний к химиотерапии.

- лечение у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

Рекомендуемая суточная доза Кстанди составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1 раз в день. Кстанди предназначен для перорального применения. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать совместно с пищей или без нее.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).

Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8

По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

Пожилые люди

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале Чайлд-Пью). Однако увеличение времени полувыведения препарата было отмечено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью.

Дети

Нет данных о возможном применении препарата у детей для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/усталость, «приливы», головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги наблюдались у 0.4% пациентов в группе энзалутамида и у 0.1% пациентов в группе плацебо. При лечении энзалутамидом наблюдались редкие случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии.

Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1, 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.

Очень часто:

- астения/усталость

- головная боль

- приливы

- гипертония

Часто:

- чувство страха

- ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног

- сухость кожи, кожный зуд

- гинекомастия

- переломы (любые переломы, за исключением патологических)

- падения

Нечасто:

- лейкопения, нейтропения

- визуальные галлюцинации

- когнитивные расстройства

- судороги

Сообщения, полученные в пост-маркетинговый период

Частота неизвестна:

- тромбоцитопения

- отек языка, отек губ, отек глотки

- синдром задней обратимой энцефалопатии

- удлинение интервала QT

- тошнота, рвота, диарея

- сыпь

- миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине

Судороги

В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 пациентов (0.4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<0.1%), получавшего плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследованиях III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.

В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у шести из 800 пациентов (0.8%), которые принимали 160 мг энзалутамида в сутки после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у одного из 871 пациента (0.1%), не получавших химиотерапию, которые принимали 160 мг энзалутамида в сутки, и у одного пациента (0.1%), получавшего плацебо.

Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.

Сообщения о вероятных нежелательных явлениях.

Сообщения о нежелательных явлениях после сертификации лекарственного препарата имеют важное значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного препарата. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых побочных явлениях, используя национальную систему сообщения о побочных явлениях.