Левемир Пенфилл: инструкция по применению

Раствор для подкожного введения 100 ЕД/мл

1 мл раствора содержит

активное вещество - инсулин детемир 100 ЕД (2400 нмоль=14.2000 мг),

вспомогательные вещества: цинк, глицерол, фенол, метакрезол, натрия гидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, кислота хлороводородная 2 М или натрия гидроксид (2 М раствор) (для корректировки рН), вода для инъекций.

Один картридж содержит 3 мл раствора, эквивалентного 300 ЕД.

Одна единица инсулина детемир содержит 0,142 мг бессолевого инсулина детемир. Одна единица инсулина детемир (ЕД) соответствует одной единице человеческого инсулина (МЕ).

Прозрачная, бесцветная жидкость. Во время хранения возможно выпадение очень тонких следов осадка.

Средства для лечения сахарного диабета. Инсулины.

Инсулины и аналоги длительного действия. Инсулин детемир.

Код АТХ  А10AE05

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 6-8 часов после введения.

При двукратном ежедневном режиме введения устойчивые концентрации препарата в сыворотке крови достигаются после 2-3 введений.

Внутри-индивидуальная вариабельность всасывания ниже у препарата Левемир® Пенфилл® по сравнению с другими препаратами базального инсулина.

Абсолютная биодоступность инсулина детемира после подкожного введения составляет около 60%.

Распределение

Средний объем распределения препарата Левемир® Пенфилл® (приблизительно 0,1 л/кг) указывает на то, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови.

Результаты исследований связывания белков in vitro и in vivo показывают отсутствие клинически значимых взаимодействий между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками.

Метаболизм

Инактивация препарата Левемир® Пенфилл® сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

Выведение

Терминальный период полувыведения после подкожной инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5-7 часов в зависимости от дозы.

Линейность

При подкожном введении концентрации в сыворотке крови были пропорциональны введенной дозе (максимальная концентрация, степень всасывания).

Не выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между лираглутидом и препаратом Левемир® Пенфилл®, в равновесном состоянии, при одновременном введении пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарата Левемир® Пенфилл® в однократной дозе 0,5 ЕД/кг и лираглутида 1,8 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир® Пенфилл® между пожилыми и молодыми пациентами.

Нарушение функции почек и печени

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир® Пенфилл® между пациентами с нарушением функции почек или печени и здоровыми пациентами. Поскольку фармакокинетика препарата Левемир® Пенфилл® в указанных популяциях широко не изучалась, рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в плазме крови.

Пол

Различий в фармакокинетических свойствах препарата в зависимости от пола пациента не обнаружено.

Детская группа населения

Фармакокинетические свойства препарата Левемир® Пенфилл® были исследованы у маленьких детей (1-5 лет), у детей (6-12 лет) и подростков (13-17 лет) и сравнены с фармакокинетическими свойствами у взрослых с сахарным диабетом 1 типа. Различий в фармакокинетических свойствах не выявлено.

Данные доклинических исследований безопасности

Исследования in vitro, в человеческой клеточной линии, включая исследования по связыванию с рецепторами инсулина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста), показали, что инсулин детемир имеет низкое сродство к обоим рецепторам и мало влияет на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека.

Фармакодинамика

Препарат Левемир® Пенфилл® производится методом биотехнологии рекомбинантной  ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия.

Профиль действия препарата Левемир® Пенфилл® значительно менее вариабелен по сравнению с НПХ-инсулином (нейтральный протамин Хагедорна) и инсулином гларгин.

Пролонгированное действие препарата Левемир® Пенфилл® обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирно-кислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с НПХ-инсулином к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир® Пенфилл® по сравнению с НПХ-инсулином.

Для доз 0,2 – 0,4 ЕД/кг 50% максимальный эффект препарата наступает в интервале от 3-4 часов до 14 часов после введения. Продолжительность действия составляет до 24 часов в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность однократного и двукратного ежедневного введения. При двукратном введении равновесная концентрация препарата достигается после введения 2-3 доз препарата.

После подкожного введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).

В длительных исследованиях были продемонстрированы низкие показатели вариабельности суточных колебаний концентрации глюкозы в плазме натощак при лечении пациентов препаратом Левемир® Пенфилл® в отличие от НПХ-инсулина.

В длительных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию базальным инсулином в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, было продемонстрировано, что гликемический контроль (по показателю гликозилированного гемоглобина - HbA1c) на фоне терапии препаратом Левемир® Пенфилл®, был сравним с таковым при лечении НПХ-инсулином и инсулином гларгин с низким приростом массы тела.

В исследованиях применение комбинированной терапии препарата Левемир® Пенфилл® и пероральных гипогликемических препаратов привело к снижению риска развития ночной гипогликемии на 61-65% в отличие от НПХ-инсулина.

Было проведено открытое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших целевых показателей гликемии на фоне терапии пероральными гипогликемическими препаратами. Исследование началось с 12-недельного подготовительного периода, во время которого пациенты получали комбинированную терапию лираглутидом в сочетании с метформином, и на фоне которой 61% пациентов достигли показателя HbA1c < 7%.  39% пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне проведённой комбинированной терапии лираглутидом с метформином, были рандомизированы в две терапевтические группы для получения дальнейшего лечения. Пациентам одной из терапевтических групп, дополнительно к терапии лираглутидом с метформином, был назначен препарат Левемир® Пенфилл® в ежедневной однократной дозе; пациенты другой продолжали получать лираглутид в комбинации с метформином в течение последующих 52 недель. На протяжении этого периода терапевтическая группа, получавшая дополнительно к терапии лираглутидом с метформином ежедневную однократную инъекцию препарата Левемир® Пенфилл®, продемонстрировала дальнейшее снижение показателя HbA1c с исходных 7,6% до уровня 7,1% в конце 52-недельного периода, при отсутствии эпизодов тяжёлой гипогликемии. При добавлении дозы препарата Левемир® Пенфилл® к терапии лираглутидом сохранялось преимущество последнего в отношении статистически значимого уменьшения массы тела у пациентов.

Было проведено 26-недельное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с целью изучения эффективности и безопасности добавления лираглутида (1,8 мг) по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых на базальном инсулине с добавлением или без добавления метформина. Для минимизации риска гипогликемии доза инсулина была снижена на 20% у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≤ 8.0%. Впоследствии, пациентам было разрешено титрование дозы инсулина до уровня не выше, чем доза до рандомизации. Левемир® Пенфилл®  применялся в качестве базального инсулина у 33 % пациентов (N=147) (97,3% применяли метформин). У данных  пациентов добавление лираглутида привело к большему снижению HbA1с по сравнению с добавлением плацебо (до 6,93% по сравнению с 8,24 %), большее снижение уровня глюкозы в крови натощак (до 7,20 ммоль/л по сравнению с 8,13 ммоль/л) и большее снижение массы тела (-3.47 кг против -0.43 кг). Исходные значения данных параметров были одинаковыми в обеих группах. Частота возникновения незначительных эпизодов гипогликемии была схожей в обеих группах, а также не тяжелые эпизоды  гипогликемии наблюдались в обеих группах.

В долгосрочных исследованиях (≥ 6 месяцев) с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа показатель концентрации глюкозы в плазме крови натощак был лучше на фоне лечения препаратом Левемир® Пенфилл® по сравнению с НПХ-инсулином, назначаемым в базально-болюсной терапии. Гликемический контроль (HbA1c) на фоне терапии препаратом Левемир® Пенфилл® был сравним с таковым при лечении НПХ-инсулином, но с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела на фоне применения препарата Левемир® Пенфилл®.

Результаты клинических исследований по оценке базально-болюсного режима инсулинотерапии, свидетельствуют о сопоставимой частоте развития гипогликемий в целом на фоне терапии препаратом Левемир® Пенфилл® и НПХ-инсулином. Анализ развития ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом 1 типа продемонстрировал значительно более низкую частоту развития лёгких ночных гипогликемий на фоне применения препарата Левемир® Пенфилл® (когда пациент самостоятельно может устранить состояние гипогликемии, и когда гипогликемия подтверждена результатом измерения концентрации глюкозы в капиллярной крови менее 2,8 ммоль/л или результатом измерения концентрации глюкозы в плазме крови менее 3,1 ммоль/л), по сравнению с таковой при применении НПХ-инсулина; при этом между двумя исследуемыми препаратами не выявлено различий по частоте наступления эпизодов лёгких ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Профиль ночной гликемии является более плоским и ровным у препарата Левемир® Пенфилл® по сравнению с НПХ-инсулином, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.

При применении препарата Левемир® Пенфилл® наблюдалась выработка антител. Однако этот факт никак не влияет на гликемический контроль.

Беременность

В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, включающего 310 беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа, проводилась оценка эффективности и безопасности препарата Левемир® Пенфилл® в базально-болюсном режиме терапии (152 пациентки), по сравнению с НПХ-инсулином (158 пациенток), в комбинации с инсулином аспарт, применяемым в качестве прандиального инсулина (см. раздел «Особые указания»).

Результаты исследования показали, что у пациенток, получавших препарат Левемир® Пенфилл®, отмечено схожее, по сравнению с группой, получающей НПХ-инсулин, снижение показателя HbA1c на 36 неделе беременности (НБ). Группа пациенток, получавших терапию препаратом Левемир® Пенфилл®, и группа, получавшая терапию НПХ-инсулином, на протяжении всего периода беременности демонстрировали сходство по общему профилю HbA1c

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Левемир® Пенфилл® у детей была изучена в ходе трех контролируемых рандомизированных клинических исследований продолжительностью 12 месяцев с участием подростков и детей (всего 1045 пациента), в том числе 167 детей в возрасте от 1 до 5 лет. Результаты данных  исследований продемонстрировали, что гликемический контроль (HbA1c) на фоне терапии препаратом Левемир® Пенфилл® был сравним с таковым при лечении НПХ-инсулином, при их назначении в базально-болюсной терапии (предел не меньшей эффективности 0,4 %).

В сравнительном исследовании препарата  Левемир® Пенфилл® с инсулином деглудек уровень эпизодов гипергликемии с кетозом был значительно выше для Левемир® Пенфилл®, 1,09 и 0,68 эпизодов на  пациента-лет экспозиции, соответственно. Кроме того, отмечено снижение прироста массы тела (стандартное отклонение для массы тела, скорректированной в соответствии с полом и возрастом пациента) на фоне лечения препаратом Левемир® Пенфилл®, по сравнению с НПХ-инсулином.

Одно из клинических исследований с участием детей старше 2 лет было продлено еще на 12 месяцев (в общей сложности получены клинические данные за 24 месяца) с целью получения более полной базы данных для проведения оценки образования у пациентов антител на фоне долговременного лечения препаратом Левемир® Пенфилл®.

Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что в течение первого года лечения на фоне приёма препарата Левемир® Пенфилл® произошло увеличение уровня антител к инсулину детемир; однако к концу второго года лечения уровень образования антител к препарату Левемир® Пенфилл® снизился у пациентов до уровня, незначительно превышающего исходный на момент начала терапии препаратом Левемир® Пенфилл®. Таким образом, доказано, что образование антител у больных сахарным диабетом на фоне лечения препаратом Левемир® Пенфилл® не оказывает отрицательного влияния на уровень гликемического контроля и дозу инсулина детемир.

Эффективность и безопасность для пациентов подросткового возраста с сахарным диабетом 2 типа были экстраполированы на основе данных для детей, подростков и взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 типа и у взрослых пациентов  с сахарным диабетом 2 типа. Полученные результаты подтверждают использование Левемир® Пенфилл® у пациентов подросткового возраста с сахарным диабетом 2 типа.

- лечение сахарного диабета у взрослых, подростков и детей от 1 года и старше.

Доза и кратность введения препарата Левемир® Пенфилл® определяется индивидуально в каждом конкретном случае.

Левемир® Пенфилл® может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с болюсным инсулином. Препарат также можно применять в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, а также дополнительно к существующей терапии агонистами рецепторов ГПП-1.

В комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами или в добавление к ГПП-1 рекомендуется применять Левемир® Пенфилл® один раз в день, начиная с дозы 10 ЕД или 0,1-0,2 ЕД/кг у взрослых пациентов. Лекарственный препарат Левемир® Пенфилл® можно вводить в любое удобное для пациента время в течение суток, однако, определив время ежедневной инъекции, следует придерживаться установленного режима инъекций.

При добавлении агониста рецепторов ГПП-1 к Левемир® Пенфилл®, для минимизации риска гипогликемии рекомендуется уменьшить дозу на 20%. Далее, дозировка должна быть отрегулирована индивидуально.

Пациенты, которым требуется применение препарата дважды в день для оптимального контроля уровня гликемии, могут вводить вечернюю дозу либо во время ужина, либо перед сном. Коррекция дозы может быть необходима при увеличении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

Левемир® Пенфилл® предназначен только для подкожного введения.

Левемир® Пенфилл® не следует вводить внутривенно, так как это может привести к тяжелой гипогликемии. Также следует избегать внутримышечного введения препарата. Левемир® Пенфилл® не предназначен для применения в инсулиновых насосах.

Левемир® Пенфилл® вводится подкожно в область бедра, передней брюшной стенки, в область плеча, дельтовидную или ягодичную область. Места инъекций следует регулярно менять в пределах анатомической области для уменьшения риска развития липодистрофии. Длительность действия зависит от дозы, места введения, интенсивности кровотока, температуры и уровня физической активности.

Использование с инъекционными системами для введения инсулина

Картриджи Левемир® Пенфилл® разработаны для использования с инъекционными системами для введения инсулина компании Ново Нордиск и одноразовыми иглами НовоФайн® или НовоТвист® длиной до 8 мм.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Левемир® можно назначать пожилым пациентам. У пациентов пожилого возраста следует более тщательно контролировать уровень глюкозы и проводить индивидуальную коррекцию дозы препарата Левемир®.

Нарушение функции почек и печени

При нарушении функции почек или печени потребность пациентов в инсулине может снижаться.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью следует более тщательно контролировать уровень глюкозы и проводить индивидуальную коррекцию дозы препарата Левемир®.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения Левемир® Пенфилл® у подростков и детей старше 1 года подтверждена в ходе клинических исследований длительностью до 12 месяцев.

У детей и подростков следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу инсулина детемир индивидуально.

Перевод с других препаратов инсулина

Перевод с препаратов инсулина средней продолжительности действия и c пролонгированных препаратов инсулина на препарат Левемир® Пенфилл® может потребовать коррекции дозы и времени введения.

Как и при применении других препаратов инсулина, рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови во время перевода и в первые недели назначения нового препарата.

Возможно, потребуется коррекция сопутствующей гипогликемической терапии (доза и время введения короткодействующих препаратов инсулина или доза пероральных гипогликемических препаратов).

Краткий обзор профиля безопасности

Побочные действия у пациентов, принимающих препарат Левемир®, развиваются главным образом вследствие фармакологического действия инсулина. Доля получающих лечение пациентов, у которых ожидается развитие побочных действий, оценивается как 12%.

Наиболее частым побочным действием, развивающимся во время лечения, является гипогликемия, см. раздел “Описание побочных действий” ниже.

Из данных клинических исследований известно, что тяжелые проявления гипогликемии, требующие вмешательства третьих лиц, развиваются приблизительно у 6% пациентов, получающих препарат Левемир®.

При лечении препаратом Левемир® реакции в месте введения встречаются чаще, чем при лечении препаратами человеческого инсулина. Данные реакции включают болезненность, покраснение кожи, аллергическую сыпь, воспаление, образование гематомы, припухлость и зуд на месте инъекции.  В большинстве случаев реакции в месте введения выражены слабо, носят преходящий характер и в процессе продолжения терапии исчезают в течение от нескольких дней до нескольких недель.

В начале лечения инсулином могут возникать нарушения рефракции и отеки, обычно данные реакции носят транзиторный характер. Быстрое улучшение гликемического контроля может ассоциироваться с острой, как правило, обратимой нейропатией, сопровождающейся болевым синдромом. Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля гликемии может приводить к временному усугублению диабетической ретинопатии, но при этом длительное улучшение гликемического контроля снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Перечень побочных действий, представленный в виде таблицы

В процессе клинических исследований наблюдались перечисленные ниже побочные действия, классифицированные по частоте возникновения в соответствии с классификацией системных органов MedDRA.

Категории частоты определяются следующим образом:

Очень часто (> 1/10); часто (от 1/100 до < 1/10); нечасто (от 1/1000 до 1/100); редко (от 1/10000 до 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Описание побочных действий

- гипогликемия

Гипогликемия, как правило, является наиболее частым побочным эффектом. Симптомы гипогликемии  («холодный пот», бледность кожных покровов, повышенная утомляемость, нервозность или тремор, чувство тревоги, необычная усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головная боль, тошнота, сердцебиение) развиваются внезапно. Тяжелая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода.

Гипогликемия развивается в случае, если введена слишком высокая доза препарата относительно потребности организма в инсулине. Тяжелые гипогликемии, требующие вмешательства третьих лиц, развиваются приблизительно у 6% пациентов, получающих Левемир® Пенфилл®.

- липодистрофия (включая липогипертрофию, липоатрофию)

Липодистрофия может развиваться в месте инъекции в результате несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной анатомической области.

- аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь

Другими признаками генерализованной гиперчувствительности могут являться зуд, потливость, желудочно-кишечные расстройства, ангионевротический отек, затруднение дыхания, сердцебиение, снижение артериального давления, анафилактические реакции являются потенциально опасными для жизни.

Дети и подростки

Исходя из данных клинических и пострегистрационных исследований, частота, тип и тяжесть побочных реакций у педиатрической популяции не показали различия по опыту с общей группой пациентов с сахарным диабетом.

Особые группы пациентов

Исходя из данных клинических и пострегистрационных исследований, никаких различий по частоте, типу или тяжести побочных реакций между пациентами пожилого возраста, пациентами с нарушением функции почек или печени и общей популяцией пациентов не выявлено.

Отчет о предполагаемых побочных реакциях

Отчет о предполагаемых побочных реакциях после получения одобрения лекарственного средства очень важен. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальные системы отчетности.