Левокарбисан: инструкция по применению

Таблетки 250 мг/25 мг

Одна таблетка содержит

активные вещества: леводопа 250.00 мг и карбидопа 25.00 мг (в пересчете на карбидопы моногидрат 26.99 мг),

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат.

Таблетки круглые, с двояковыпуклой поверхностью, от белого до почти белого цвета.

Антипаркинсонические препараты. Допаминэргические препараты. Допа и ее производные. Леводопа + Карбидопа.

Код АТХ N04BA02

Фармакокинетика

Леводопа

После приема внутрь леводопа быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения составляет около 1 часа. Метаболизируется путем декарбоксилирования в допамин, часть которого превращается в норадреналин, до 30% преобразуется в 3-О-метилдопу, которая имеет период полураспада от 9 до 22 часов. Около 80% леводопы выводится с мочой в течение 24 часов в основном в виде гомованилиновой кислоты и дигидроксифенилацетиловой кислоты. Менее 1% выводится в неизмененном виде.

Леводопа конкурирует с другими нейтральными аминокислотами за транспорт через гематоэнцефалический барьер.

При проникновении в полосатое тело головного мозга леводопа декарбоксилируется в допамин, накапливается и освобождается из пресинаптических нейронов.

Поскольку леводопа быстро декарбоксилируется в желудочно-кишечном тракте и печени, очень небольшое количество в неизмененном виде транспортируется в головной мозг. Периферическое декарбоксилирование снижает терапевтическую эффективность леводопы и отвечает за многие его побочные эффекты.

По этой причине леводопу обычно принимают вместе с ингибитором периферической декарбоксилазы, таким как карбидопа, что дает возможность назначать более низкие дозы для достижения терапевтического эффекта.

Карбидопа

После приема внутрь разовой дозы карбидопы время достижения пиковой концентрации составляет 1,5-5 ч. Практически в неизмененном виде выделяется с мочой в течение 7 часов. Карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проходит через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Влияние карбидопы на метаболизм леводопы.

Карбидопа тормозит периферическое декарбоксилирование леводопы в допамин, но так как она не проникает через гематоэнцефалический барьер, терапевтический эффективный уровень допамина в головном мозге можно получить при назначении более низкой дозы леводопы для  снижения периферических побочных эффектов, таких как тошнота,  рвота, нарушения сердечного ритма.

Карбидопа увеличивает концентрацию леводопы в плазме крови примерно в 5 раз, время поддержания терапевтических концентраций в плазме от 4 до 8 часов, период полувыведения от 3 до 15 часов.

Концентрация допамина и гомованилиновой кислоты в плазме крови и в моче снижается при предварительном приеме карбидопы.

Фармакодинамика

Симптомы болезни Паркинсона связаны с исчерпыванием допамина в полосатом теле головного мозга. Леводопа, метаболический предшественник допамина, усиливает дофаминергическую передачу и ослабляет симптомы паркинсонизма за счет ее превращения в допамин путем декарбоксилирования в головном мозге.

После введения внутрь леводопа быстро декарбоксилируется и превращается в допамин во внемозговых тканях, и лишь небольшое количество неизменённой леводопы достигает центральной нервной системы. Таким образом, требуются большие дозы леводопы с частыми интервалами приема для достижения адекватного лечебного действия.

Карбидопа, которая не проникает через гематоэнцефалический барьер, ингибирует внемозговое декарбоксилирование леводопы, что увеличивает количество леводопы, поступающей в головной мозг и ее превращение в допамин.

Поскольку ингибирующее декарбоксилазу действие карбидопы происходит только во внемозговых тканях, введение карбидопы вместе с леводопой делает последнюю более доступной для поступления в головной мозг.

После совместного введения карбидопы и леводопы уровень леводопы в плазме крови значительно увеличивается по сравнению с тем, который наблюдается  при введении таких же доз только леводопы, в то время как уровни допамина и гомованилиновой кислоты, двух главных метаболитов леводопы, значительно снижаются.

Левокарбисан оказывает более выраженный терапевтический эффект и

обеспечивает длительное поддержание терапевтической концентрации леводопы в плазме крови по сравнению с назначением только одной леводопы.

Действие препарата проявляется в течение первых суток с начала приема. Наибольший эффект достигается в течение 7 дней.

Лечение болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма

Препарат принимают внутрь.

Оптимальную суточную дозу Левокарбисана устанавливают индивидуально в каждом конкретном случае.

Таблетки содержат карбидопу и леводопу в соотношении 1:10. В процессе лечения может потребоваться коррекция индивидуально подобранной дозы и частоты приема препарата.

Обычная начальная доза

Доза подбирается врачом индивидуально в соответствии с реакцией пациента на лечение. Начальная доза препарата составляет ½ таблетки один или два раза в сутки. Однако, такая дозировка может не обеспечить оптимального количества карбидопы, которая требуется пациенту. Поэтому в случае необходимости добавляется ½ таблетки каждый день или через день до достижения оптимального эффекта. Эффект наблюдается в первый же день, а иногда – после приема первой дозы.

Оптимальный эффект достигается в течение семи дней.

Терапия пациентов, принимавших леводопу

Следует прекратить лечение леводопой, по крайней мере, за 12 часов до начала приема Левокарбисана (за 24 часа при применении препаратов леводопы медленного высвобождения). Необходимо выбирать суточную дозу Левокарбисана, которая будет обеспечивать примерно 20% прежней суточной дозы леводопы.

Начальная доза у большинства пациентов, принимавших более 1500 мг леводопы, составляет одну таблетку Левокарбисана 3 или 4 раза в сутки.

Из-за того, что как лечебное, так и побочные действия возникают быстрее при применении Левокарбисана нежели леводопы, за пациентами необходимо внимательно наблюдать во время периода подбора дозировки. Непроизвольные движения возникают быстрее при лечении Левокарбисаном по сравнению с леводопой. Их появление может потребовать уменьшение дозировки Левокарбисана. У некоторых больных ранним признаком превышения дозировки может быть блефароспазм.

Пациенты, получающие леводопу с другим ингибитором декарбоксилазы
При переводе пациентов на Левокарбисан с леводопы в сочетании с другим ингибитором декарбоксилазы, следует прекратить дозировку по крайней мере за 12 часов до приема Левокарбисана. Необходимо начать с дозировки Левокарбисана, которая обеспечит такое же количество леводопы, содержащееся в других препаратах леводопы, ингибиторах декарбоксилазы.

Пациенты, получающие другие противопаркинсонические агенты
Другие противопаркинсонические препараты (кроме леводопы) могут приниматься совместно с Левокарбисаном, необходима коррекция дозы в соответствии с рекомендациями производителя.

Поддерживающая терапия

Лечение должно быть индивидуальным и подобрано таким образом, чтобы получить желаемый результат от проводимой терапии. С целью оптимального ингибирования внемозгового декарбоксилирования леводопы должно быть применено не менее 70-100 мг карбидопы в день.

При необходимости дозу Левокарбисана можно увеличить на ½ таблетки или 1 таблетку каждый день или через день до достижения максимальной дозы – 8 таблеток в сутки. Опыт применения суточной дозы карбидопы, превышающей 200 мг, ограничен.

Рекомендуемая максимальная суточная доза 

8 таблеток Левокарбисана в сутки (200 мг карбидопы и 2 г леводопы). Это примерно 3 мг/кг карбидопы и 30 мг/кг леводопы при массе тела пациента 70 кг.

Перечень побочных действий представлен согласно частоте проявления. Согласно частоте случаев, описанных как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10) , не часто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000)  и неизвестной частоты (частота которых не может быть определена на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты, возникающие при применении препарата, связаны с центральным нейрофармакологическим действием дофамина. Эти реакции обычно могут быть уменьшены путем снижения дозировки. Среди наиболее распространенных нежелательных эффектов отмечается дискинезия, включая хореоподобные, дистонические и другие непроизвольные движения, а также тошноту. Ранними признаками, на основании которых может быть принято решение о снижении дозы являются мышечные подергивания и блефароспазм.

Очень часто (>1/10)

- дискинезии (включая хорею), дистония

Часто (> 1/100  и < 1/10)

- анорексия

- нарушение сна, галлюцинации, депрессия с или без суицидальных тенденций,   спутанность сознания

-  эпизоды брадикинии («on-off» - синдром), головокружение/вертиго, парестезия, сонливость, включая очень редкую дневную сомноленцию и приступы внезапного засыпания

- сердцебиение

- ортостатические эффекты, включая приступы артериальной гипотензии

- диспноэ

- диарея, рвота

- боль в груди

Нечасто (> 1/1000  и < 1/100)

- возбуждение

- обмороки

- крапивница

- мышечные судороги

Редко (> 1/10000  и < 1/1000)

- агранулоцитоз, лейкопения, анемия (гемолитическая и не гемолитическая), тромбоцитопения

- ангионевротический отек

- эпизоды психотических состояний (включая бред и параноидное мышление), повышение либидо

- патологические пристрастия к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, особенно при применении препарата в высоких дозах (эти проявления исчезали при снижении дозы или прекращении терапии препаратом)

- деменция, судороги

- нарушения функции сердца

- артериальная гипертензия, флебиты

- желудочно-кишечные кровотечения, развитие язвы двенадцатиперстной кишки, потемнение слюны

- кожный зуд, болезнь Шенлейн-Геноха, алопеция, сыпь, потемнение секрета потовых желез

- потемнение мочи

Неизвестной частоты

- злокачественная меланома

- уменьшение или увеличение массы тела, отеки

- чувство тревоги, дезориентация, эйфория, бессонница, бруксизм

- атаксия,  усиление тремора рук, экстрапирамидальные и двигательные нарушения, головная боль, снижение мыслительной активности, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера, онемение, обмороки, падение, нарушение походки, окулогирные кризы (спазмы наружных мышц глаз глазного яблока),  возбужденное состояние, тризм

- блефароспазм, нечеткость зрения, расширение зрачков, диплопия

- "приливы" крови к коже лица, гиперемия

- охриплость, нарушение дыхания

- сухость во рту, слюнотечение, дисфагия, боль и чувство дискомфорта в животе, запор, метеоризм, диспепсия, ощущение жжения языка, чувство горечи во рту, отрыжка, тошнота

- повышенное потоотделение

- подергивание мышц

- недержание мочи, задержка мочеиспускания

- приапизм

- астения, отек, утомляемость, недомогание, злокачественный нейролептичес-кий синдром, слабость

- повышение активности щелочной фосфатазы,  АСТ, АЛТ, лактатдегидрогена-зы, увеличение содержания билирубина, мочевой кислоты, азота мочевины в плазме, повышение содержания сывороточного креатинина, гиперурикемия, положительная проба Кумбса, снижение гемоглобина и гематокрита, гипергликемия, лейкоцитоз, бактериурия, эритроцитурия

Препараты, содержащие карбидопу и леводопу, могут вызвать ложноположительную реакцию на кетоновые тела в моче, если для определения кетонурии используются тест-полоски. Эта реакция не изменится после кипячения проб мочи. Ложноотрицательные результаты могут быть получены при использовании глюкозооксидазного метода определения глюкозурии.