Ликсумия: инструкция по применению

Раствор для инъекций 0.05 мг/мл и 0.1 мг/мл

1 мл раствора содержит:

активное вещество – ликсисенатида 0.05 мг или 0.10 мг

вспомогательные вещества:  глицерин 85%, натрия ацетата тригидрат, L-метионин, метакрезол, кислота хлороводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты.  Ликсисенатид.

Код АТХ A10BX10

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения пациентам с диабетом 2 типа скорость абсорбции ликсисенатида явялется быстрой, независимо от вводимой дозы. Независимо от дозы и независимо от того, применялся ли ликсисенатид в виде однократной или многократных доз, у пациентов с диабетом 2 типа средняя величина tмакс составляет от 1 до 3,5 часов. В отношении подкожного введения ликсисенатида в область живота, бедро или плечо не имеется клинически значимых различий по скорости абсорбции.

Распределение

Ликсисенатид имеет умеренную степень связывания (55%) с белками человека.

Кажущийся объем распределения после подкожного введения ликсисенатида (Vz/F) составляет приблизительно 100 л.

Биотрансформация и выведение

Как пептид, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и дальнейшим метаболическим распадом, приводя к образованию меньших пептидов и аминокислот, которые вновь включаются в белковый обмен.

После введения многократных доз у пациентов с диабетом 2 типа средний конечный период полувыведения составлял приблизительно 3 часа и средний кажущийся клиренс (CL/F) около 35 л/час.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с незначительным (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, составлял 60-90 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина составлял 30-60 мл/мин) и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина составлял 15-30 мл/мин), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличивалась на 46%, 51% и 87%, соответственно.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку ликсисенатид главным образом выводится почками, пациенты с острым или хроническим нарушением функции почек в фармакокинетических исследованиях не участвовали. Не предполагается, что печеночная дисфункция влияет на фармакокинетику ликсисенатида.

Пол

Пол не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.

Раса

На основании результатов фармакокинетических исследований у пациентов европеоидной расы, японцев и китайцев этническое происхождение не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.

Пожилые пациенты

Возраст не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида. В фармакокинетическом исследовании у пожилых пациентов, не страдающих диабетом, применение ликсисенатида 20 мкг в группе пожилых пациентов (11 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 7 пациентов в возрасте ≥ 75 лет), приводящее к среднему увеличению показателя ППК ликсисенатида на 29%, по сравнению с 18 пациентами в возрасте от 18 до 45 лет, вероятно связано со сниженной функцией почек у группы лиц пожилого возраста.

Масса тела

Масса тела не оказывает клинически значимого эффекта на показатель ППК ликсисенатида.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ликсисенатид является селективным агонистом рецепторов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1). ГПП-1 рецептор является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного инкретинового гормона, который потенциирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Действие ликсисенатида опосредуется специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводя к увеличению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина, когда увеличивается содержание сахара в крови, но не при нормогликемии, которая ограничивает риск гипогликемии.

Одновременно подавляется секреция глюкагона. При гипогликемии сохраняется резервный механизм секреции глюкагона. Ликсисенатид замедляет эвакуацию из желудка, снижая скорость, при которой получаемая из пищи глюкоза оказывается в кровотоке.

Фармакодинамические эффекты

При применении один раз в сутки у пациентов с диабетом 2 типа ликсисенатид улучшает контроль гликемии за счет немедленного и пролонгированного эффектов снижения концентраций глюкозы как после приема пищи, так и натощак.

Такое воздействие на постпрандиальную глюкозу было подтверждено в 4-недельном исследовании, в сравнении с лираглутидом 1,8 мг один раз в сутки в комбинации с метформином. Снижение от исходного уровня показателя ППК 0:30–4:30 ч глюкозы в плазме после тестового приема пищи составляло:

–12,61 час*ммоль/л (-227,25 час*мг/дл)  в группе ликсисенатида и

– 4,04 час*ммоль/л (–72,83 час*мг/дл) в группе лираглутида. Это также было подтверждено в 8-недельном исследовании в сравнении с лираглутидом, назначенном перед завтраком в комбинации с инсулином гларгином с или без метформина.

Клиническая эффективность и безопасность

В завершенных исследованиях III фазы было отмечено, что в конце основного 24-недельного периода лечения более 90% популяции пациентов смогли сохранять поддерживающую дозу Ликсумии 20 мкг один раз в сутки.

Контроль гликемии

Дополнительная комбинированная терапия с применением пероральных противодиабетических препаратов

В конце основного 24-недельного периода лечения препаратом Ликсумия в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном или комбинацией этих препаратов показала статистически значимые снижения уровня HbA1c, глюкозы в плазме натощак и 2-х часовой постпрандиальной глюкозы после тестового приема пищи по сравнению с плацебо. Снижение показателя HbA1c было значимым при введении препарата один раз в сутки, независимо от того, применялся ли он утром или вечером. Такое воздействие на HbA1c было пролонгированным в долгосрочных исследованиях продолжительностью до 76 недель.

Уровень постпрандиальной глюкозы

Лечение Ликсумией приводило к снижению уровня 2-х часовой постпрандиальной глюкозы  после тестового приема пищи, статистически превосходящему плацебо, независимо от базового лечения.

Масса тела

В конце основного 24-недельного периода лечения терапия Ликсумией в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной во всех контролируемых исследованиях приводила к устойчивому изменению массы тела в пределах от –1,76 кг до –2,96 кг.

Изменение массы тела от исходного уровня в пределах от – 0,38 кг до –1,80 кг также наблюдалось у пациентов, получавших ликсисенатид в комбинации с исключительно стабильной дозой базального инсулина, либо в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной.

У пациентов, впервые начавших применять инсулин, в группе ликсисенатида масса тела оставалась почти неизменной, тогда как в группе плацебо было показано увеличение. В долгосрочных исследованиях продолжительностью до 76 недель уменьшение массы тела было устойчивым.

Функция бета-клеток

Клинические исследования Ликсумии показывают улучшенную функцию бета-клеток, что измеряется посредством гомеостатической модели оценки функции бета-клеток (ГОМО-β/HOMA-β).

Оценка сердечно-сосудистой системы

Во всех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с диабетом 2 типа не наблюдалось увеличения средней частоты сердечных сокращений.

Люди пожилого возраста

Люди в возрасте ≥70 лет

Ликсисенатид обеспечивал значительное улучшение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) (изменение на -0,64% в сравнении с плацебо; 95% доверительный интервал (CI): от -0,810% до -0,464%; p<0,0001), от среднего уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на базовой линии (8,0%).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представлять результаты испытаний при использовании Ликсумии в одной или более подгруппах детей при сахарном диабете 2 типа.

- лечение  взрослых с сахарным диабетом 2 типа для достижения гликемического контроля в комбинации с пероральными сахароснижающими лекарственными средствами и/или базальным инсулином, в случае если последние наряду с диетой и физической нагрузкой не обеспечивают надлежащего контроля уровня глюкозы (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика», в которых содержатся доступные данные относительно различных комбинаций)

Дозировка

Начальная доза: дозировка начинается с 10 мкг Ликсумии один раз в сутки в течение 14 дней.

Поддерживающая доза: введение фиксированной поддерживающей дозы 20 мкг Ликсумии один раз в сутки начинается на 15-й день.

Для поддерживающей дозы используется раствор для инъекции Ликсумия 20 мкг. Для стартовой дозы используется раствор для инъекции Ликсумия 10 мкг.

Ликсумия вводится один раз в сутки, за час до любого приема пищи. Предпочтительно, чтобы инъекция Ликсумии выполнялась ежедневно перед тем же приемом пищи, когда было выбрано самое удобное время приема.  Если доза Ликсумии пропущена, необходимо сделать инъекцию за час до следующего приема пищи.

При назначении Ликсумии в дополнение к получаемому лечению метформином действующая доза метформина может оставаться неизменной.

При назначении Ликсумии в дополнение к получаемому лечению сульфонилмочевиной или базальным инсулином для снижения риска гипогликемии возможно уменьшение дозы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Ликсумию не следует назначать в комбинации с базальным инсулином и сульфонилмочевиной по причине повышенного риска гипогликемии (см. «Особые указания»).

Применение Ликсумии не требует специального мониторинга уровня глюкозы крови. Тем не менее, когда она применяется в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином, мониторинг уровня глюкозы  крови или самоконтроль уровня глюкозы  крови может быть необходим для того, чтобы скорректировать дозы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые популяции

Пожилые пациенты

На основании возраста коррекции доз не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Не имеется терапевтического опыта применения у пациентов с тяжелым  нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или у пациентов на терминальной стадии заболевания почек, и по этой причине не рекомендуется применять Ликсумию у этих групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции доз не требуется. Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ликсисенатида у детей и подростков  младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Ликсумия показана для подкожного введения в бедро, живот или плечо. Нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Ликсумию не следует использовать, если она замораживалась. Ликсумия может использоваться с одноразовыми иглами калибром от 29 до 32 для шприц-ручки. Иглы для шприц-ручки не включены.

Необходимо проинструктировать пациента выбрасывать иглу после каждого использования согласно требованиям локального законодательства по утилизации и хранить шприц-ручку без насаженной иглы. Это помогает предотвратить контаминацию и закупорку иглы. Шприц-ручка предназначена для использования только одним пациентом.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы материалов должны быть утилизированы в соответствии с требованиями локального законодательства по утилизации.

Несовместимость

В условиях отсутствия исследований совместимости лекарственное средство не подлежит смешиванию с другими лекарственными средствами.

Краткая характеристика профиля безопасности

Более 2 600 пациентов в 8 больших плацебо-контролируемых исследованиях или исследованиях III фазы с активным контролем получали Ликсумию либо в монотерапии, либо в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной (с метформином или без него) или базальным инсулином (с метформином или без него или с сульфонилмочевиной или без нее).

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями во время клинических исследований являлись тошнота, рвота и диарея. Реакции в основном были легкими и преходящими.

Также установлены случаи гипогликемии (когда Ликсумия применялась в комбинации с сульфонилмочевиной и/или базальным инсулином) и головной боли. Аллергические реакции отмечались у 0,4% пациентов, применяющих Ликсумию.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые возникали с частотой > 5%, если частота возникновения была выше среди пациентов, получавших Ликсумию, чем среди пациентов, получавших все препараты сравнения; также включены нежелательные реакции с частотой возникновения ≥ 1% в группе пациентов, получавших Ликсумию, если частота возникновения была выше в 2 раза, чем частота среди группы пациентов, получавших все препараты сравнения.

Нежелательные реакции, установленные в плацебо-контролируемых и исследованиях III фазы с активным контролем в течение всего периода лечения (включая период свыше основного 24-недельного периода лечения в исследованиях с ≥ 76 неделями всего лечения).

Очень часто (≥ 1/10)

- гипогликемия (в комбинации с сульфонилмочевиной и/или базальным инсулином)

- головная боль

- тошнота, рвота, диарея

Часто (≥ 1/100 до < 1/10)

- грипп, инфекции верхних дыхательных путей, цистит, вирусная инфекция

- гипогликемия (в комбинации исключительно с метформином)

- головокружение, сонливость

- диспепсия

- боль в спине

- зуд в месте инъекции

Нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100)

- анафилактическая реакция

- крапивница

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

У пациентов, принимавших Ликсумию в монотерапии, симптоматическая гипогликемия возникала у 1,7% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. При применении Ликсумии в комбинации исключительно с метформином во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 7,0% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, принимавших Ликсумию в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 22,0% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 18,4% пациентов, получавших плацебо (3,6% абсолютная разность). При применении Ликсумии в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 42,1% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 38,9% применяющих плацебо (3,2% абсолютная разность).

При применении Ликсумии в комбинации исключительно с сульфонилмочевиной во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 22,7% пациентов, получавших ликсисенатид, в сравнении с 15,2%, получавших плацебо (7,5% абсолютная разность). При применении Ликсумии в комбинации с сульфонилмочевиной и базальным инсулином симптоматическая гипогликемия возникала у 47,2% пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с 21,6%, получавших плацебо (25,6% абсолютная разность).

В целом во время всего периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III частота возникновения тяжелой симптоматической гипогликемии была нечастой (0,4% у пациентов, получавших ликсисенатид, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время основного 24-недельного периода лечения тошнота и рвота были наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями. Частота возникновения тошноты была выше в группе ликсисенатида (26,1%) по сравнению с группой плацебо (6,2%), и частота возникновения рвоты была выше в группе ликсисенатида (10,5%) по сравнению с группой плацебо (1,8%). Реакции были в основном легкими и кратковременными и возникали в течение первых 3 недель после начала лечения. Впоследствии в течение следующих недель частота постепенно снижалась.

Реакции в месте введения

Во время основного 24-недельного периода лечения реакции в месте введения были установлены у 3,9% пациентов, получающих Ликсумию, реакции в месте введения были также установлены у 1,4% пациентов, получающих плацебо. Большинство реакций были легкими по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.

Иммуногенность

В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных средств, содержащих протеины или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия у пациентов могут вырабатываться антитела к ликсисенатиду, и в конце основного 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,8% пациентов, получавших ликсисенатид, был установлен положительный статус антител. В конце всего 76-недельного периода лечения процент серопозитивных пациентов был схожим. В конце основного 24-недельного периода лечения у 32,2% пациентов с положительным статусом антител концентрация антител была выше нижнего предела количественного выражения, а в конце всего 76-недельного периода лечения у 44,7% пациентов концентрация антител была выше нижнего предела количественного выражения. После прекращения лечения продолжалось наблюдение нескольких серопозитивных пациентов; в течение 3 месяцев процент уменьшился приблизительно до 90%, и через 6 месяцев и более-до 30%.

Изменение HbA1c от исходного уровня было схожим независимо от статуса антител (положительный или отрицательный).

Из числа пациентов с измерением HbA1c, получавших ликсисенатид, у 79,3% был либо негативный статус антител, либо концентрация антител была менее нижнего предела количественного выражения, а у остальных 20,7% пациентов концентрация антител была определена количественно. В подгруппе пациентов (5,2%) с самой высокой концентрацией антител средний показатель улучшения HbA1c в неделю 24 и в неделю 76 находился в клинически значимых пределах измерений; тем не менее, имелась вариабельность гликемической реакции, и у 1,9% отсутствовало уменьшение показателя HbA1c. 

Статус антител (положительный или негативный) не позволяет прогнозировать уменьшение HbA1c у отдельных пациентов.

Не имелось различия по общему профилю безопасности у пациентов, независимо от статуса антител, за исключением увеличения числа возникновения реакций в месте введения препарата (в течение всего периода лечения 4,7% у пациентов с положительным статусом антител, по сравнению с 2,5% у серонегативных пациентов). Большинство реакций в месте введения препарата были легкими, независимо от статуса антител.

Не отмечалось перекрестной реактивности по сравнению либо с нативным глюкагоном, либо с эндогенным ГПП-1.

Аллергические реакции

Во время основного 24-недельного периода лечения аллергические реакции, возможно связанные с ликсисенатидом (такие как анафилактическая реакция, ангионевротический отек и крапивница), были установлены у 0,4% пациентов, получавших ликсисенатид, в то время как возможно связанные аллергические реакции возникали менее чем у 0,1% пациентов, получавших плацебо.

Анафилактические реакции были установлены у 0,2% пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с отсутствием реакций в группе плацебо. Большинство из установленных аллергических реакций по тяжести были легкими. Один случай анафилактоидной реакции был установлен во время клинических испытаний ликсисенатида.

Частота сердечных сокращений

В исследованиях с участием здоровых добровольцев транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось после введения ликсисенатида 20 мкг. Сердечная аритмия, в частности, тахикардия (0,8% в сравнении с < 0,1%), и учащенное сердцебиение (1,5% в сравнении с 0,8%) были установлены у пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Отмена препарата

Во время основного 24-недельного периода лечения частота случаев прекращения лечения по причине нежелательных явлений составляла 7,4% в группе Ликсумии по сравнению с 3,2% в группе плацебо. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению лечения в группе ликсисенатида, являлись тошнота (3,1%) и рвота (1,2%).

Репортирование подозреваемых побочных реакций

Важно репортирование подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просим работников здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему репортирования.