Лодигрел: инструкция по применению

Таблетки, покрытые оболочкой,  75 мг

Одна таблетка содержит

активное  вещество - клопидогрел 75 мг  (эквивалентно 97.86мг клопидогрела гидросульфата),

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный),  гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC B1),  масло касторовое гидрированное,

состав оболочки: Opadry Y-1-7000 белый  (гипромеллоза, титана диоксид Е 171, макрогол 400).

Белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гладкой и однородной поверхностью, без или почти без запаха. Гравировка на одной стороне  таблетки: стилизованная буква Е и под ней номер 181.

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел

Код АТХ  В01АС04

Фармакокинетика

Клопидогрел быстро всасывается после однократного и повторного перорального приема  доз по 75 мг в день. Средняя максимальная концентрация неизмененного клопидогрела в плазме (около 2,2-2,5 нг/мл после однократного применения дозы в 75 мг) наблюдается приблизительно через 45 мин после приема. Всасывание составляет не менее 50%. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (соответственно 98% и 94%). Связывание является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций. Препарат в значительной степени подвергается интенсивному метаболизму в печени.  Клопидогрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: первый – посредством эстеразы, с последующим гидролизом с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов). Второй метаболический путь опосредован  несколькими цитохромами P450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Дальнейший метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот метаболический путь опосредован цитохромами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита после однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в 2 раза выше концентрации, определяемой после 4-х дневного приема поддерживающей дозы 75 мг.  Cmax достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.

После приема внутрь 14С-меченого клопидогрела примерно 50% дозы выводится с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. После однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного или многократного приема.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метаболита клопидогрела, согласно анализам агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полному функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 обусловливают большинство низко функциональных аллелей у европейцев (85%) и азиатов (99%), которые являются медленными метаболизаторами. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8. Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами, имеют по две  аллели с пониженной функцией, описанные выше. Установленная встречаемость генотипов медленного метаболизатора CYP2C19 составляет приблизительно 2% у европейцев, 4% у чернокожих и 14% у китайцев. Возможно проведение анализов для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Существенных различий в экспозиции активного метаболита и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми  и средними метаболизаторами не наблюдалось. У медленных метаболизаторов экспозиция активного метаболита была ниже на 63-71% по сравнению с ультрабыстрыми метаболизаторами.

После применения  дозного режима 300 мг/75 мг антитромбоцитарная ответная реакция была пониженной у медленных метаболизаторов, при этом среднее снижение ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24% (24 часа) и 37 % (5-й день), по сравнению с понижением на 39% (24 часа) и 58% (день 5) у ультрабыстрых метаболизаторов и на 37% (24 часа) и 60% (день 5) у  средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы были на режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активного метаболита была выше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, в этой группе ПАТ составила 32% (24 часа) и 61% (5-й день), что было выше, чем у  медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находившимся на режиме 300 мг/75 мг.  Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не был установлен.

По аналогии с приведенными выше данными, результаты мета-анализа 6 исследований показали, что по сравнению с ультрабыстрыми метаболизаторами экспозиция активного метаболита была снижена на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно,

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым заболеванием почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), по сравнению со здоровыми пациентами, однако, удлинение времени кровотечения было сходным с таковым, наблюдаемым у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел в дозе 75 мг в день. Кроме того, у всех пациентов обнаружена хорошая клиническая переносимость препарата.

Нарушение функции печени

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соответствовало уровню, наблюдаемому у здоровых пациентов. Увеличение среднего времени кровотечения также было сходным для двух групп.

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов с нарушением функции печени и почек неизвестна.

Этническая принадлежность

Преобладание аллелей CYP2C19, которое приводит к промежуточному и медленному метаболизму CYP2C19, различно у представителей различных этнических групп. Для азиатской популяции имеются ограниченные литературные данные по оценке клинического эффекта генотипирования CYP2C19 на клинический исход событий.

Фармакодинамика

Клопидогрел является пролекарством (предшественником действующего вещества), один из метаболитов которой является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется с помощью фермента CYP2C19 с образованием  активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (AДФ) с  тромбоцитарными рецепторами  P2Y12 и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всей жизни клетки (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит в соответствии со скоростью формирования новых тромбоцитов.  Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Повторно принятые  дозы по 75 мг в сутки вызывают значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, с первого дня применения. Ингибирующий эффект усиливается  прогрессивно,  равновесное состояние  достигается через 3 - 7 дней.  При этом  средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг составляет от 40 до 60%.  После прекращения лечения агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.

Профилактика  атеротромботических нарушений у взрослых:

- инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев от возникновения), диагностированное заболевание периферических артерий

- синдром острой коронарной недостаточности:

 - синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты с чрезкожным коронарным размещением стента,  в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)

  - острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих консервативное лечение, у которых возможно проведение тромболитической терапии

- профилактика атеротромботических и тромбоэмболических эпизодов при фибрилляции предсердий.

- у взрослых больных с фибрилляцией предсердий, имеющих по крайней мере один фактор риска сосудистого заболевания, пациентам с непереносимостью  антагонистов витамина К (АВК) и пациентам с низким риском кровотечений клопидогрел показан в сочетании с АСК с целью профилактики атеротромботических и тромбоэмболических эпизодов, включая инсульт головного мозга.

Препарат применяется строго по назначению врача!

Взрослые и пожилые:

Лодигрел   следует принимать по 75 мг один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Пациенты с синдромом острой коронарной недостаточности:

- Синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение должно быть начато с однократной вводной дозы 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг). Поскольку более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты сопряжены с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Продолжительность курса лечения устанавливается индивидуально. На основании клинических исследований, в среднем курс лечения составляет  12 месяцев, а максимальный клинический эффект наблюдается через 3 месяца.

- Острый инфаркт миокарда с повышением  сегмента ST:  Лодигрел следует применять по 75 мг один раз в сутки, лечение следует начинать с  вводной дозы 300мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и с другими тромболитическими средствами или без них. Пациентам старше 75 лет лечение Лодигрелем следует начинать без вводной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в среднем в течение 4-х недель. Преимущество сочетания клопидогрела с АСК более 4-х недель в этих условиях не изучено.

Пациенты  с фибрилляцией предсердий Лодигрел следует назначать в дозе 75мг один раз в день, параллельно следует начать лечение АСК в дозе 75-100мг в день и продолжать его в сочетании с Лодигрелем.

При пропущенной дозе:

- если прошло менее 12 часов после обычного времени приёма: следует немедленно принять  пропущенную дозу, а следующую дозу принять в обычное время

- если прошло более 12 часов: следует принять следующую дозу в обычное запланированное время, нельзя удваивать дозу.

Дети и подростки: Безопасность и эффективность клопидогрела у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек: Опыт применения у пациентов с нарушением функции почек ограничен.

Нарушение функции печени:  Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, склонных к развитию геморрагического диатеза, ограничен.

Кровотечение является самой частой реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, где оно развивалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (≥1/100 - < 1/10)

- гематома и травматический ушиб

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

- кровотечение в месте пункции

Нечасто  (≥1/1 000 - < 1/100)

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль,  парестезия, головокружение

- кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

- язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор,

  метеоризм

- сыпь, зуд, кровоизлияние  в кожу (пурпура)

- гематурия

- удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение

  числа тромбоцитов

Редко  (≥1/10 000 - < 1/1000)

- нейтропения, в том числе тяжелая

- системное головокружение (вертиго)

- забрюшинное кровотечение

Очень редко (<10 000)

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

- сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

- галлюцинации, спутанность сознания

- расстройства вкусовых восприятий

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит,

  гипотензия

- кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение),

  бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония

- массивные кровотечения желудочно-кишечные и ретроперитонеальные (со смертельным исходом), панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит

- острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени

 - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, синдром  гиперчувтвительности к лекарствам, кожная сыпь в сочетании с эозинофилией, и системными симптомами (DRESS синдром), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай

- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, артрит, артралгия, миалгия)

- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка

Частота неизвестна:

- перекрестные аллергические реакции между тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел).