МИВУКС®: инструкция по применению

Одна таблетка содержит

активное вещество – ламивудин 100.00 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН 105, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат,

состав оболочки Opadry white YS-1-7003: гипромеллоза (HPMC 3 cP) (METHOCEL E3), гипромеллоза (HPMC 6 cP) (METHOCEL E6), полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400 (Макрогол), титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальной формы, двояковыпуклые и с риской на одной стороне.

Противовирусные препараты прямого действия.

Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код ATХ J05AF05

Фармакокинетика

Абсорбция

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80–85%, а среднее время (Тmax) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, т.е. 100 мг один раз в сутки, Сmax составляет 1,1–1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации был 0,015–0,20 мкг/мл.

Прием пищи не влияет на общую степень абсорбции ламивудина.

Распределение

В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Ламивудин проникает в центральную нервную систему и в спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.

Метаболизм

Метаболизируется путем фосфорилирования с образованием 5-трифосфата. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизменном виде, незначительно метаболизируется в печени (5–10%) и ограниченно связывается с белками плазмы.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5–7 ч. Большая часть ламивудина выделяется в неизмененном виде с мочой посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется (пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать).

Пациенты с печеночной недостаточностью (неинфицированные ВИЧ и вирусным гепатитом В) хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если не сочетается с почечной недостаточностью.

У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин.

Фармакодинамика

Мивукс® является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью против вируса гепатита В (HBV).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Внутриклеточный период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет от 17 до 19 часов. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором a- и b-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках.

У препарата Мивукс® не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует g-полимеразу.

Клинические исследования

Опыт применения у пациентов с HBeAg позитивным компенсированным хроническим гепатитом В (ХГB)

В контролируемых исследованиях терапия ламивудином в течение 1 года показала значительное подавление репликации ДНК вируса гепатита В (34-57 % пациентов), нормализацию уровня АЛТ (40-72% пациентов), индуцирование HBeAg сероконверсии (16-18 % пациентов), улучшение гистологии (32-52 % пациентов) и снижение прогрессирования фиброза (3-17 % пациентов) и цирроза печени.

У пациентов, не достигших сероконверсии HBeAg в начальном однолетнем исследовании,  при продолжении лечения в течение дополнительных 2 лет, отмечается уменьшение степени фиброза. У пациентов с YMDD мутацией вируса гепатита В наблюдается улучшение при воспалении печени и уменьшение степени фиброза у 50%, прогрессирование до цирроза печени у 6%, тогда как у пациентов без мутации YMDD вируса гепатита B наблюдается улучшение при воспалении печени у 71%, уменьшение степени фиброза у 63% и ни одного случая прогрессирования процесса до цирроза печени.

Сравнительные данные согласно YMDD статусу были также доступны для гистологической оценки, но только в течение трех лет. У пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита B у 46 % наблюдалось улучшение некровоспалительной активности, а у 23 % ухудшение. У пациентов без мутации YMDD у 74 % отмечались улучшения некровоспалительной активности, а у 7 % ухудшение.

Последующие сероконверсия HBeAg, серологический ответ и клиническая ремиссия,  в общем, длились и после приостановки приема ламивудина. Однако, после сероконверсии может возникнуть  рецидив. В долгосрочном исследовании последующего наблюдения пациентов с предварительной сероконверсией и прекративших прием ламивудина, вирусологический рецидив  встречался у 39 % субъектов. Поэтому необходим регулярный контроль за серологическим и клиническим ответами. У пациентов, у которых не поддерживался устойчивый серологический ответ, следует рассматривать повторное лечение ламивудином или альтернативным антивирусным средством для возобновления клинического контроля вирусного гепатита В. 

Частота возникновения мутаций YMDD вируса гепатита В (HBV) и ее влияние на терапевтический ответ

Монотерапия ламивудином приводит к селекции мутаций YMDD вируса гепатита В приблизительно у 24% пациентов после одного года терапии, увеличиваясь до 69% при последующей 5-летней терапии. Развитие мутантного YMDD вируса связано со снижением ответа на лечение у некоторых пациентов, что подтверждается увеличением уровня ДНК вируса гепатита B и повышением уровня АЛТ по сравнению с предыдущей терапией, прогрессированием признаков и симптомов гепатита и ухудшением результатов некровоспаления. Оптимальный терапевтический контроль пациентов с мутацией HBV еще не установлен.

Хронический гепатит В с развитым фиброзом или циррозом печени

В плацебо контролируемом  исследовании 651 пациента с клинически  компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом печени лечение ламивудином (средняя продолжительность 32 месяца) значительно уменьшало в целом скорость прогрессирования болезни (34/436 или 7,8% для ламивудина против 38/215 или 17,7% для плацебо, p=0,001). Скорость развития болезни в группе ламивудина была выше у субъектов с обнаруженными мутациями YMDD ДНК HBV 1 (23/209 или 11%) по сравнению с теми же, но без обнаруженной мутации YMDD ДНК HBY (11/221 или 5%). Однако, прогрессия болезни у пациентов с YMDD в  группе ламивудина была ниже, чем развитие болезни в группе плацебо (11% против 18%, соответственно). Подтвержденная НBeAg сероконверсия наблюдалась у 47% лечившихся ламивудином пациентов и у 93% получающих  ламивудин пациентов ДНК вируса гепатита B стала отрицательной во время исследования.

- хронический компенсированный гепатит В у взрослых с установленной вирусной репликацией, постоянно повышенным уровнем  аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическим подтверждением активности печеночного воспаления и/или фиброза. Лечение препаратом Мивукс® должно рассматриваться только в случае, если применение другого антивирусного средства с высоким генетическим барьером недоступно или неприемлемо.

Назначение Мивукс® допускается только специалистом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.

Состояние пациента должно контролироваться на протяжении всего курса лечения. Отмена препарата может рассматриваться у иммунокомпетентных пациентов в случае сероконверсии HBeAg и/или HBsAg, а также в случае неэффективности лечения.

В случае отмены препарата Мивукс® пациенты должны периодически наблюдаться на предмет рецидива гепатита.

Мивукс® можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Рекомендуемая доза - 100 мг один раз в сутки. Длительность терапии определяется лечащим врачом, оптимальная продолжительность лечения не установлена.

- У пациентов с HBeAg позитивным хроническим гепатитом B (ХГВ) без цирроза, лечение должно продолжаться в течение не менее 6-12 месяцев после HBeAg сероконверсии (исчезновение HBeAg и ДНК вируса гепатита B, с обнаружением HBeAb), чтобы ограничить риск вирусологического рецидива.

-  У пациентов с отрицательным HBeAg CHB (предварительные основные мутации) без цирроза, лечение должно быть начато минимум до сероконверсии HBeAg или до потери эффективности.

Клиническая резистентность

Развитие YMDD  мутации вируса гепатита В может привести к сниженному терапевтическому эффекту на ламивудин, выражающемуся повышением уровня ДНК вируса гепатита В и уровня АЛТ по сравнению с уровнями до лечения. Если ДНК вируса гепатита B сыворотки при монотерапии препаратом, остается обнаруживаемым на момент или после 24 недель лечения, необходимо продумать изменение схемы лечения для снижения риска развития резистентности. У пациентов с YMDD  мутацией вируса гепатита B, следует рассмотреть  добавление альтернативного средства без перекрестной резистентности к ламивудину.

Почечная недостаточность

У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать.

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2–3 раза в неделю продолжительностью 4 часа и менее) показывают, что после первоначального снижения дозы Мивукс® в соответствии с клиренсом креатинина, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

При печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Часто

- повышение концентрации молочной кислоты в сыворотке

- головная боль, бессонница, общее недомогание

- тошнота, рвота, анорексия, боли в верхних отделах живота, диарея

- сыпь, алопеция

- артралгии, миалгии

- кашель, жар, лихорадка, недомогание

- транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ,

  АЛТ), креатинкиназы

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

Редко

- лактоацидоз, перераспределение/накопление подкожно-жировой

  клетчатки

- некротический панкреатит (возможен летальный исход), повышение

  активности сывороточной амилазы

- гепатомегалия, жировая дистрофия печени

- рабдомиолиз

Очень редко

- аплазия эритроцитарного ростка костного мозга

- парестезии

- периферическая нейропатия