Раствор для подкожного введения 10 мг/2 мл (30 МЕ)

Один картридж содержит

активное  вещество - соматропин  10 мг (30 МЕ),

вспомогательные вещества: натрия хлорид, фенол жидкий, полисорбат 20, натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, вода для инъекций.

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны передней доли гипофиза и их аналоги. Соматропин и его аналоги. Соматропин.

Код АТХ  Н01AС01

Фармакокинетика

Общие характеристики

Фармакокинетические свойства НутропинAq® были исследованы только у здоровых взрослых мужчин.

Абсорбция: Абсолютная биодоступность рекомбинантного человеческого гормона роста (ГР) при подкожном введении составляет 80%.

Распределение: Исследования соматропина на животных показали локализацию ГР в органах с высокой перфузией, особенно в печени и в почках. Объем распределения в стабильной фазе для соматропина у здоровых взрослых мужчин составляет около 50 мл/кг массы тела, приближаясь к объему сыворотки крови.

Метаболизм: Установлено, что печень и почки являются главными органами для катаболизма белка ГР. Исследования на животных показали, что почки являются доминантным органом выведения соматропина. ГР фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах. Далее он расщепляется в клетках почки на составляющие аминокислоты, которые возвращаются обратно в системный кровоток.

Выведение: После подкожного струйного введения средний период  полувыведения соматропина (Т½) составляет около 2,3 ч. После внутривенного струйного введения соматропина средний период полувыведения составляет около 20 минут, а средний клиренс находится в пределах 116-174 мл/час/кг.

Особые группы пациентов

Информация о фармакокинетике соматропина у пожилых и детей, в зависимости от расы и пола и у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью является неполной.

Выведение и средний конечный период полувыведения Т½ соматропина у взрослых пациентов и детей с недостаточностью гормона роста аналогичны наблюдаемым у здоровых людей.

Доступные литературные данные свидетельствуют, что клиренс соматропина одинаков у детей и взрослых.

Пожилые люди

Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что плазменный клиренс и средняя стабильная концентрация соматропина в плазме может не отличаться у молодых и пожилых пациентов.

Раса

Отмеченные значения периодов полураспада для эндогенного ГР у здоровых взрослых чернокожих мужчин не отличаются от наблюдаемых значений для здоровых взрослых белых мужчин. Данные для других рас не доступны.

Недостаточность гормона роста

Клиренс и средний терминальный период полувыведения соматотропина у взрослых и детей с дефицитом гормона роста аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых лиц.

Почечная недостаточность

Дети и взрослые с хронической почечной недостаточностью и терминальной стадией заболеваний почек, как правило, имеют сниженный клиренс по сравнению со здоровыми субъектами. Выработка эндогенного ГР также может повыситься у некоторых пациентов с терминальной стадией заболеваний почек. Однако кумуляция соматропина у детей с хронической почечной недостаточностью и терминальной стадией заболеваний почек, получавших дозировку по предписанной схеме, не отмечалась.

Синдром Шерешевского-Тернера

Имеется ограниченное число публикаций о том, что абсорбция, период полувыведения и время достижения максимальной концентрации экзогенно вводимого соматропина у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых людей и у пациентов с дефицитом ГР.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой дисфункцией печени было отмечено снижение клиренса соматропина. Клиническое значение этого снижения неизвестно.

Пол

Исследований с НутропиномAq по фармакокинетике в зависимости от пола не проводилось. Доступные литературные данные указывают, что фармакокинетика одинакова у мужчин и женщин.

Фармакодинамика

Соматропин является человеческим гормоном роста, продуцируемым клетками Escherichia coli по технологии рекомбинантной ДНК.

Соматропин стимулирует темпы роста и увеличивает конечный рост у детей с недостаточностью эндогенного ГР и у детей с низкорослостью вследствие синдрома Шерешевского-Тернера или ХПН. Лечение недостаточности ГР у взрослых с приводит к уменьшению массы жировой ткани, увеличению мышечной массы и повышению минеральной плотности позвоночника. Метаболические изменения у этих пациентов включают нормализацию уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови.

Доклинические и клинические тесты in vitro и in vivo продемонстрировали, что соматропин терапевтически эквивалентен человеческому ГР гипофизарного происхождения.

Действия, продемонстрированные для человеческого ГР, включают:

Рост ткани:

1. Рост скелета: ГР и его медиатор ИФР-1 стимулируют скелетный рост у детей с недостаточностью ГР путем воздействия на эпифизарные зоны длинных трубчатых костей. Это приводит к заметному увеличению длины тела до закрытия эпифизарных зон в конце периода полового созревания.

2. Рост клеток: лечение соматропином приводит к увеличению как количества, так и размера клеток скелетных мышц.

3. Рост органов: ГР увеличивает размеры внутренних органов, включая почки, и увеличивает массу эритроцитов.

Белковый обмен:

Линейному росту отчасти способствует стимулируемый ГР синтез белков. Это подтверждается задержкой азота, о чем свидетельствует снижение экскреции азота с мочой и снижение азота мочевины крови во время лечения препаратом ГР.

Углеводный обмен:

Пациенты с неадекватной секрецией ГР иногда испытывают гипогликемию натощак, что улучшается при лечении соматропином. Лечение ГР может уменьшить чувствительность к инсулину и нарушить толерантность к глюкозе.

Минеральный обмен:

Соматропин вызывает задержку натрия, калия и фосфора. Концентрация неорганического фосфора в сыворотке крови увеличена у пациентов с недостаточностью ГР после терапии НутропиномAq из-за метаболической активности, связанной с ростом костей, и увеличения реабсорбции в почечных канальцах. Соматропин не оказывает значительного влияния на уровень кальция в сыворотке крови. У взрослых с дефицитом ГР наблюдается низкая минеральная плотность костной ткани, а у пациентов, получавших НутропинAq® с детского возраста, было показано увеличение минеральной плотности костей позвоночника в зависимости от дозы.

Соединительная ткань:

Соматропин стимулирует синтез хондроитинсульфата и коллагена, а так же выделение гидроксипролина с мочой.

Композиционный состав тела:

У взрослых пациентов с недостаточностью ГР, получавших лечение соматропином в средней дозе по 0.014 мг/кг массы тела ежедневно, наблюдалось уменьшение массы жировой ткани и увеличение мышечной массы. Данные изменения отмечаются наряду с повышением общего количества воды в организме и увеличением костной массы. Таким образом, полным эффектом лечения соматропином является изменение состава тела, сохраняющееся при продолжении лечения.

Показания к применению

- длительное лечение детей с задержкой роста вследствие недостаточной эндогенной секреции гормона роста

- длительное лечение низкорослости у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте старше 2-х лет

- лечение детей препубертатного возраста с низкорослостью, обусловленной хронической почечной недостаточностью, до момента трансплантации почки

- заместительная терапия у взрослых с недостаточностью эндогенного гормона роста, возникшей в детском или зрелом возрасте.

Недостаточность гормона роста должна быть подтверждена соответствующим образом до начала лечения.

У взрослых с недостаточностью гормона роста диагноз должен быть установлен в зависимости от этиологии:

Начало в зрелом возрасте: У пациента должны быть дефицит ГР в результате заболевания гипоталамуса или гипофиза, и диагностированный дефицит, по меньшей мере, одного другого гипофизарного гормона (за исключением пролактина). Тест на дефицит ГР не должен проводиться до проведения адекватной заместительной терапии дефицита других гормонов.

Начало в детском возрасте: Пациенты, страдавшие недостаточностью ГР в детстве, должны быть повторно обследованы для подтверждения наличия дефицита ГР до начала заместительной терапии НутропиномAq.

Диагностику и лечение соматропином должны проводить и контролировать врачи, имеющие соответствующую квалификацию и опыт в диагностике и наблюдении за пациентами, имеющими показания к лечению соматропином.

Дозировка и режим применения НутропинаAq устанавливаются индивидуально для каждого пациента.

- Задержка роста у детей вследствие недостаточной эндогенной секреции гормона роста: 0,025-0,035 мг/кг массы тела в виде ежедневных подкожных инъекций. Лечение следует продолжать до закрытия эпифизарных зон роста.

- Задержка роста при синдроме Шерешевского-Тернера: до 0,05 мг/кг массы тела в виде ежедневных подкожных инъекций. Лечение следует продолжать до закрытия эпифизарных зон роста.

- Задержка роста при хронической почечной недостаточности: до 0,05 мг/кг массы тела в виде ежедневных подкожных инъекций. Лечение следует продолжать до закрытия эпифизарных зон роста или до момента пересадки почки.

- Дефицит гормона роста у взрослых: начинать лечение соматропином рекомендуется с начальной дозы в 0,15 - 0,3 мг в виде ежедневных подкожных инъекций. Доза должна подбираться поэтапно, под контролем  сывороточного уровня инсулиноподобного  фактора роста-1 (ИФР-1). Рекомендуемая конечная доза редко превышает 1,0 мг/день. В целом, должна назначаться наименьшая эффективная доза. У пожилых и пациентов с избыточным весом могут потребоваться меньшие дозы.

Инструкция по введению препарата:

Раствор для инъекций должен вводиться подкожно, ежедневно. Следует менять места инъекций.

НутропинAq®  выпускается в виде стерильного раствора с консервантом для многократного использования. Раствор должен быть прозрачным сразу после извлечения препарата из холодильника. В случае наличия мутности раствор не должен вводиться. Перемешивайте осторожно. Раствор нельзя сильно взбалтывать, чтобы не вызвать денатурацию белка.

НутропинAq® можно вводить только при помощи шприц-ручки NutropinAq® Pen.

Протрите резиновую пробку картриджа медицинским спиртом или раствором антисептика, чтобы предотвратить загрязнение содержимого микроорганизмами, которые могут проникнуть внутрь картриджа при повторных введениях иглы. Рекомендуется вводить НутропинAq® с помощью стерильных одноразовых игл.

Шприц-ручка NutropinAq® Pen предназначена для введения от минимальной дозы 0,1 мг до максимальной дозы 4,0 мг с пошаговым увеличением в 0,1 мг. Картридж, находящийся в шприц-ручке NutropinAq® Pen, не должен выниматься между инъекциями.

Данные о побочных эффектах как у взрослых, так и у детей, получавших НутропинAq®, перечисленных в таблице ниже, основаны на данных клинических исследований по всем утвержденным показаниям (642 пациента) и постмаркетинговых наблюдений (Национальное Кооперативное Исследование Роста, НКИР, 35 344 пациента). Около 2.5 % пациентов из НКИР испытывали нежелательные реакции, связанные с применением препарата.

Во время клинических исследований наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях: гипотиреоз, нарушение толерантности к глюкозе, головная боль, гипертония, боль в суставах, боль в мышцах, периферические отеки, отек, астения, реакции в месте инъекции и наличие лекарственных специфических антител.

Наиболее серьезными побочными реакциями во время клинических исследований были новообразования и внутричерепная гипертензия. Новообразования (доброкачественные и злокачественные) были зарегистрированы как в ключевых, так и во вспомогательных клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении. Большинство новообразований были рецидивами прежних новообразований и вторыми новообразованиями.

В постмаркетинговом наблюдении сообщалось о внутричерепной гипертензии. Это, как правило, сопровождалось отеком диска зрительного нерва, изменениями зрения, головной болью, тошнотой и/или рвотой; эти симптомы обычно встречаются в течение восьми недель от начала терапии препаратом НутропинAq®.

НутропинAq® снижает чувствительность к инсулину. О нарушении толерантности к глюкозе сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговом наблюдении. О случаях сахарного диабета и гипергликемии сообщалось в обзоре постмаркетингового наблюдения.

О реакциях в месте инъекции, таких как кровотечение, атрофия, крапивница и зуд сообщалось в клинических испытаниях и/или в обзоре постмаркетингового наблюдения. Этих событий можно избежать при правильной технике инъекции и изменении мест инъекций.

У небольшой части пациентов могут появиться антитела к белку соматропину. Связывающая способность антител к гормону роста у пациентов, получавших НутропинAq®, была менее 2 мг/л, что не оказывало отрицательного влияния на динамику роста.

Классификация побочных реакций: очень часто (˃1/10); часто (˃ 1/100 , < 1/10); нечасто (˃ 1/1000 ,< 1/100); редко (˃ 1/10000, ˂ 1/1000). Внутри каждой группы по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Описание отдельных побочных реакций

Новообразования

Существует риск неоплазии из-за лечения ГР. Основной риск варьируется в зависимости от основной причины дефицита ГР (например, вторичный по отношению к внутричерепному поражению), сопутствующих заболеваний и проводимого лечения. Терапия препаратом НутропинAq® не должна начинаться, если имеются доказательства активности опухоли. Пациенты с уже существующими опухолями или дефицитом ГР, вторичным по отношению к внутричерепному поражению, должны регулярно обследоваться на предмет прогрессирования или рецидива основного заболевания. Лечение препаратом НутропинAq® должно быть прекращено, если есть доказательства роста опухоли.

Внутричерепная гипертензия

Во всех зарегистрированных случаях симптомы внутричерепной гипертензии исчезли после снижения дозировки препарата НутропинAq® или прекращения терапии. В начале лечения препаратом НутропинAq® и периодически во время курса лечения рекомендуется проводить исследование глазного дна.

Гипотиреоз

Во время лечения препаратом НутропинAq® может развиться гипотиреоз. Нелеченный гипотиреоз может помешать оптимальному ответу на лечение НутропиномAq. Пациенты должны проходить периодические исследования функции щитовидной железы и,  при необходимости, получать лечение гормонами щитовидной железы. Пациенты с уже существующим гипотиреозом должны получать лечение до начала терапии препаратом НутропинAq®.

Гликемический контроль

Поскольку НутропинAq® может уменьшать чувствительность к инсулину, пациенты должны наблюдаться для выявления нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с сахарным диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина после начала терапии препаратом НутропинAq®. Пациенты с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе должны тщательно наблюдаться во время терапии соматропином.

Реакции в месте инъекции

Реакций в месте инъекции можно избежать путем соблюдения техники инъекции и смены мест инъекций.

Эпифизеолиз головки бедренной кости

Пациенты с эндокринными нарушениями более склонны к эпифизеолизу головки бедренной кости.

В клинических исследованиях были получены данные о следующих побочных реакциях в зависимости от показаний:

Дети:

- Дети с задержкой роста вследствие недостаточной эндогенной секреции гормона роста (n = 236):

Часто: новообразования центральной нервной системы (у 2 пациентов отмечена рецидивирующая медуллобластома, у 1 - гистиоцитома).

- Девочки с задержкой роста при синдроме Шерешевского-Тернера (n = 108):

Часто: меноррагия.

- Дети с задержкой роста при хронической почечной недостаточности (n = 171):

Часто: почечная недостаточность, перитонит, остеонекроз, повышение уровня креатинина крови.

Дети с хронической почечной недостаточностью, получавшие НутропинAq®, более склонны к внутричерепной гипертензии, хотя дети с органическим дефицитом гормона роста и синдромом Шерешевского-Тернера также имеют повышенную заболеваемость. Наиболее высок этот риск при начале лечения.

Взрослые:

- Взрослые с недостаточностью гормона роста (n = 127):

Очень часто: парестезия

Часто: гипергликемия, гиперлипидемия, бессонница, синовиальные нарушения, артроз, мышечная слабость, боль в спине, боль в груди, гинекомастия.