Паклитаксел Белмедпрепараты: инструкция по применению

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл, 
100 мг/16.7 мл.

1 флакон содержит

активное вещество: паклитаксел полусинтетический  – 30,00 мг (для 5 мл) или 100,00 мг (для 16,7 мл);

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанол безводный, макроголглицерина рицинолеат.

Маслянистая прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел.

Код АТХ  L01CD01

Фармакокинетика

При в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой концентрация-время (AUC) - 7952 нг/мл/ч; при введении в течение 24 ч той дозы - 195 нг/мл и 6300 нг/мл/ч соответственно. Максимальная концентрация и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/кв.м приводит к повышению этих параметров на 68 и 89 %, а при 24 ч введении - на 87 и 26% соответственно. Средний объем распределения - 198-688 л/м2. Связь с белками плазмы - 88-98%. Период полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью – 90 %. При повторных инфузиях не кумулирует. Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м2 соответственно. После в/в инфузии (1-24 часа) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/ч/ м2.

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Получают полусинтетическим путем из листьев тисового дерева (Taxus brevifolia). Влияет на процесс деления клетки, изменяет процесс образования и стабилизации микротрубочек митотического веретена, предотвращает деполимеризацию. Вследствие этого подавляется динамическая реорганизация микротубулярной сети в интерфазе митоза, вызывает появление аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

- Рак яичников (терапия 1-й линии (в комбинации с цисплатином) у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии и терапия 2-й линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата);

- рак молочной железы (адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения; терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда; терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда);

- немелкоклеточный рак легкого (терапия 1-й линии в комбинации с цисплатином или в монотерапии для лечения больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения);

- саркома Капоши у больных СПИДом: терапия 2 линии.

В/в капельно, в течение 3 ч 1 раз в 3 недели. Раствор перед введением разбавляют до концентрации 0,3-1,2 мг/мл 0,9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы.

Премедикация:

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности перед введением паклитаксела всем больным нужно проводить премедикацию с применением кортикостероидов, антигистаминных и антагонистов Н2-рецепторов. Такая премедикация может состоять из:

* 8-20 мг для пациентов с СК.

** Или эквивалентные антигистамины, например, хлорфенирамин 10 мг или клемастин 2 мг, вводимые за 30-60 минут до введения паклитаксела.

При раке яичников - 135-175 мг/м2. При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких - 175 мг/м2 (возможны длительные инфузии до 24 ч в дозе 135 мг/м2, каждые 3 недели). При Саркоме Капоши - 135 мг/м2 или по 100 мг/м2 в течение 3 ч 1 раз в 2 недели. Повторный курс следует проводить при числе нейтрофилов в периферической крови более 1,5 тыс./мкл и тромбоцитов - более 100 тыс./мкл. Больным с глубокой нейтропенией (менее 500/мкл) или выраженной периферической невропатией, развившейся на фоне лечения, при проведении повторных курсов необходимо уменьшить дозу на 20%.

Частота и интенсивность побочных действий у пациентов с раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются. Отсутствует четкая зависимость между случаями возникновения токсичности и возрастом пациента.

Тяжелые реакции повышенной чувствительности: гипотензия (требующая терапевтического вмешательства), ангионевротический отек и нарушение функции дыхания (требующие применения бронходилататоров), генерализованная крапивница). Легкие реакции гиперчувствительности, такие как приливы крови и кожная сыпь не требуют терапевтического вмешательства и отмены паклитаксела.

Наиболее распространенные побочные действия: угнетение функции костного мозга, тяжелая (но не фебрильная) нейтропения (менее 500/мм3), тромбоцитопения, анемия, артралгия или миалгия. Продолжительность тяжелой нейтропении превышала 7 дней. Частота случаев и тяжесть анемии зависят от исходных уровней гемоглобина.

Реакции в месте введения инъекции: локальный отек, боль, эритема, индурация, случайная экстравазация может вызвать развитие флегмоны, изменения пигментации кожи, рецидивы кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после его последующих введений. В настоящее время неизвестны специфические методы лечения побочных действий, обусловленных экстравазацией. В некоторых случаях реакция в месте инъекции возникает либо во время длительного вливания, либо через 7 - 10 дней после инфузии.

Классификация частоты возникновения побочных действий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Очень часто (≥ 1/10)

- инфекции (в основном, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей), вплоть до летального исхода

- миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения

- легкие реакции гиперчувствительности (в основном приливы и сыпь)

- периферическая нейропатия

- гипотензия

- тошнота, рвота, диарея, мукозиты

- алопеция

- артралгия, миалгия

Часто  ≥ 1/100, < 1/10)

- брадикардия

- преходящие, умеренно выраженные изменения ногтей и кожи

- реакции в месте введения (отек, боль, эритема, уплотнение, экстравазация может повлечь развитие воспаления подкожной клетчатки, фиброза и некроза кожи)

- выраженное повышение АСТ, щелочной фосфатазы

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

- септический шок

- выраженные реакции гиперчувствительности, требующие лечения (гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, в груди, тахикардия, абдоминальные боли, боли в конечностях, потоотделение и гипертензия)

- кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с экстрасистолией, атриовентрикулярная блокада и обмороки, синкопальные состояния, инфаркт миокарда

- гипертензия, тромбоз, тромбофлебит

- выраженное повышение уровня билирубина в крови

Редко ( ≥ 1/10000, <1/1000)

- пневмония, перитонит, сепсис

- фебрильная нейтропения

- анафилактические реакции

- моторная нейропатия (переходящая в незначительную дистальную слабость)

- сердечная недостаточность

- диспноэ, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, легочная эмболия, дыхательная недостаточность

- непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит

- зуд, сыпь, эритема

- астения, лихорадка, дегидратация, отек, недомогание

- повышение креатинина в крови

Очень редко (< 1/10000)

- острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром

- анафилактический шок

- анорексия

- спутанность сознания

- автономная нейропатия (переходящая в паралитическую кишечную непроходимость и ортостатическую гипотензию), большие судорожные припадки, конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия

- поражение зрительного нерва и/или зрительные расстройства (мерцательная скотома), в особенности, у пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендованные

- ототоксичность, потеря слуха, шум в ушах, головокружение

- фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия

- шок

- кашель

- мезентеральный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит

- некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом

- синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, везикулярная сыпь, онихолизис (пациентам во время терапии рекомендуется наносить солнцезащитные средства на руки и стопы)

Неизвестно (частота не может быть установлена):

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание

- синдром распада опухоли

- макулярный отек, фотопсия, плавающие включения стекловидного тела

- флебит

- склеродермия

- системная красная волчанка

Токсичность для крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга является основным дозоограничивающим побочным действием. Нейтропения является наиболее серьезным побочным действием в области гематологической токсичности. Нейтропеническая лихорадка, сепсис с летальным исходом, тромбоцитопения, кровотечения, анемия (гемоглобин < 11 г/дл).

Комбинированная терапия

У пациентов с раком молочной железы, получающих паклитаксел в рамках адьювантной терапии после АС, симптомы нейротоксичности, аллергические реакции, артралгии/миалгии, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота, диарея встречаются чаще в сравнении с пациентами, получающими только АС-терапию.

Паклитаксел и цисплатин

Отмечались случаи нейротоксичности, в основном, периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия может проявиться после первого курса лечения и ухудшиться при последующем введении паклитаксела. В некоторых случаях периферическая нейропатия стала причиной прекращения применения паклитаксела. Как правило, состояние улучшалось или симптомы исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения применения паклитаксела. Нейропатия на ранних стадиях курса лечения не является противопоказанием для применения паклитаксела.

У пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с цисплатином,  повышается риск развития почечной недостаточности по сравнению с монотерапией цисплатином во время терапии гинекологических опухолей.

Частые и тяжелые побочные действия: нейротоксичность, артралгия/миалгия, повышенная чувствительность у пациентов, принимавших паклитаксел с последующим введением цисплатина, по сравнению с пациентами, получавшими циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Случаи миелосупрессии возникали реже и не выражены у пациентов, принимавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии с последующим введением цисплатина, по сравнению с применением циклофосфамида с последующим введением цисплатина.

Отмечены такие побочные действия, как нейтропения, анемия, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия, астения, лихорадка, диарея, тошнота, рвота.

Паклитаксел и трастузумаб

Чаще возникают следующие побочные действия: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, боль в суставах, тахикардия, диарея, гипертония, носовые кровотечения, акне, вирус простого герпеса, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте инъекции.

Паклитаксел и доксорубицин

Наблюдались нарушения со стороны сердечных сокращений (снижение фракции выброса левого желудочка на 20% и более), сердечная недостаточность.

Особые группы пациентов

Радиационная пневмония отмечена у пациентов, одновременно получавших лучевую терапию.

Саркома Капоши у пациентов со СПИДом

За исключением побочных действий со стороны кроветворной системы и печени, частота и степень их выраженности, как правило, схожи между пациентами с саркомой Капоши и пациентами, находившимися на монотерапии паклитакселом при других солидных опухолях.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ.