Панимун Биорал: инструкция по применению

- повышенная чувствительность к циклоспорину и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»

- комбинация с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum Рerforatum)

- комбинация с препаратами, которые являются эффлюксными транспортерами Р-гликопротеина и органическими анион-транспортерами белков, и повышение концентрации в плазме которых приводит к серьезным и/или жизни угрожающим состояниям, например, бозентан, дабигатранэтексилат и алискирен.

Наблюдение врача

Препарат Панимун Биорал должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и возможность обеспечить адекватное наблюдение за пациентами, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены адекватными лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению пациента.

Лекарственные взаимодействия

Зарегистрированы случаи взаимодействия многих лекарственных препаратов с циклоспорином. Ниже перечислены препараты, взаимодействие которых с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым.

Ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина.

Циклоспорин является, кроме того, ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов, а также может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров.

Лекарственные препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у пациентов с трансплантатом, требуется частое измерение уровня циклоспорина в крови и при необходимости коррекция его дозы, особенно во время назначения или отмены сопутствующего препарата. У пациентов без трансплантата взаимосвязь между уровнем в крови и клиническими эффектами не отчетлива. Если препараты, повышающие уровень циклоспорина, принимаются пациентом одновременно, то частая оценка функции почек и тщательный контроль за побочными эффектами циклоспорина более необходимы, чем измерение уровня циклоспорина в крови.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Предполагается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина снижают концентрацию циклоспорина. Примеры препаратов, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, пробукол, орлистат, препараты, содержащие зверобой, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны применяться совместно с препаратом Панимун Биорал ввиду риска снижения уровня циклоспорина в крови и, следовательно, снижения эффективности.

Рифампицин индуцирует метаболизм циклоспорина в кишечнике и печени. Может потребоваться увеличение дозы циклоспорина в 3–5 раз при одновременном применении с рифампицином.

Октреотид уменьшает всасывание циклоспорина при приеме внутрь, и может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на внутривенное применение.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут приводить к увеличению концентрации циклоспорина. Примеры: никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики-макролиды: эритромицин может в 4–7 раз увеличить экспозицию циклоспорина, иногда приводящую к нефротоксичности. Сообщалось о том, что кларитромицин увеличивал экспозицию циклоспорина вдвое. Азитромицин увеличивает уровень циклоспорина примерно на 20%.

Азольные антибиотики: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол могут более чем вдвое увеличивать экспозицию циклоспорина.

Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза.

Одновременное применение с телапревиром привело к увеличению примерно в 4,64 раза экспозиции нормализованной дозы циклоспорина (AUC).

Амиодарон существенно увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме одновременно с увеличением содержания креатинина в сыворотке. Это взаимодействие может произойти в течение длительного времени после прекращения приема амиодарона из-за очень продолжительного периода его полураспада (около 50 дней).

Сообщалось, что даназол увеличивает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) может увеличить концентрацию циклоспорина в плазме до 50%.

Иматиниб увеличивает экспозицию циклоспорина и C_max примерно на 20%.

Каннабидиол (ингибитор P-gp): поступали сообщения о повышении уровня в крови другого ингибитора кальциневрина при одновременном применении с каннабидиолом. Это взаимодействие может происходить из-за ингибирования оттока Р-гликопротеина из кишечника, что приводит к повышению биодоступности ингибитора кальциневрина. Поэтому циклоспорин и каннабидиол следует назначать одновременно с осторожностью, внимательно следя за побочными эффектами. У реципиентов трансплантата следует контролировать минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови и при необходимости корректировать дозу циклоспорина. У пациентов без трансплантации следует рассмотреть возможность мониторинга уровня циклоспорина в крови с коррекцией дозы при необходимости.

Пищевые взаимодействия

При одновременном применении препарата с грейпфрутом или грейпфрутовым соком повышается биодоступность циклоспорина.

Комбинации, приводящие к потенциально повышенной нефротоксичности

Следует осторожно принимать циклоспорин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать нефротоксическую синергию: аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+сульфаметоксазол), производные фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат), НПВП (включая диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут вызвать своим синергическим действием нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозировку другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение.

Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, так как повышается риск развития нефротоксичности и фармакокинетических взаимодействий с CYP3A4 и (или) P-гликопротеином.

Влияние ПППД (Противовирусные препараты прямого действия) на терапию

На фармакокинетику циклоспорина могут влиять изменения функции печени во время терапии ПППД, связанные с клиренсом вируса гепатита С. Требуется тщательный мониторинг и возможная коррекция дозы циклоспорина для обеспечения его эффективности.

Влияние циклоспорина на другие препараты

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов. Применение лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, P-гликопротеина и белков-транспортеров органических анионов, совместно с циклоспорином может повышать концентрацию в плазме крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров.

Ниже представлены некоторые примеры.

Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) и этопозида. Если какие-либо из данных препаратов применяются совместно с циклоспорином, необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение для своевременного определения признаков токсического воздействия лекарственных препаратов. В таких случаях необходимо снижение дозы или прекращение терапии. При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует снизить, также следует избегать одновременного применения данных статинов согласно указаниям, приведенным в соответствующей инструкции по применению. Сводная информация по изменениям экспозиции статинов, применяемых обычно с циклоспорином, представлена в таблице 1. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с признаками и симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Таблица 1. Сводная информация по изменениям экспозиции статинов, применяемых обычно с циклоспорином

Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

После одновременного применения циклоспорина и алискирена, субстрата P-гликопротеина, C_max алискирена увеличилась примерно в 2,5 раза и AUC — примерно в 5 раз. Тем не менее фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не меняется. Одновременное применение циклоспорина и алискирена не рекомендовано.

Одновременное применение дабигатрана этексилата и циклоспорина не рекомендуется в связи с P-gp ингибирующей активностью циклоспорина.

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению числа случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только одного циклоспорина.

Одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Увеличение биодоступности диклофенака предположительно вызвано снижением его метаболизма при «первом прохождении». Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не приводит к ожидаемому увеличению их биодоступности.

При одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии повышается сывороточный креатинин. Этот эффект часто обратим при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, усиливая риск возникновения гипогликемии.

Совместное применение бозентана и циклоспорина у здоровых добровольцев способствует повышению экспозиции бозентана в несколько раз; экспозиция циклоспорина при этом понижается на 35%. Одновременное применение циклоспорина и бозентана не рекомендовано.

Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличению экспозиции амбрисентана, а экспозиция циклоспорина была увеличена незначительно (примерно на 10%).

Значительно повышается экспозиция антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; использования живых ослабленных вакцин следует избегать.

Взаимодействия, приводящие к снижению уровня других препаратов

Одновременное применение циклоспорина и микофенолата натрия или микофенолата мофетила у пациентов с трансплантатами может снизить среднюю экспозицию микофеноловой кислоты на 20-50% по сравнению с другими иммуносупрессантами. Эту информацию следует принимать во внимание, особенно в случае прерывания или прекращения терапии циклоспорином.

Совместное назначение одной дозы циклоспорина (200 мг или 600 мг) с одной дозой элтромбопага (50 мг) снижало AUC_inf элтромбопага в плазме на 18-24% и C_max на 25-39%. В ходе лечения допускается корректировка дозы элтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов у пациента. При совместном назначении элтромбопага с циклоспорином следует контролировать уровень тромбоцитов не реже одного раза в неделю в течение 2-3 недель. Дозу элтромбопага может потребоваться увеличить на основании данных об уровне тромбоцитов.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов.

Лимфомы и другие новообразования

Как и другие иммуносупрессанты, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно кожи. Повышенный риск, очевидно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретных агентов.

Комплексное лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин) необходимо назначать с осторожностью, поскольку существует вероятность развития лимфопролиферативных нарушений и опухолей солидных органов, которые в некоторых случаях приводят к летальным исходам.

В связи с потенциальным риском возникновения злокачественных изменений кожи пациенты, получающие Панимун Биорал, в частности те, кто получает лечение псориаза или атопического дерматита, должны быть предупреждены о вреде чрезмерного пребывания на солнце без надлежащей защиты и не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-терапию (псораленоультрафиолетовое облучение).

Инфекции

Как и в случае с другими иммуносупрессантами, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, активировалась латентная полиомавирусная инфекция, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности к вирусной нефропатии (BKVN) с БК (бациллой Коха) или к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти состояния обусловлены высокой общей нагрузкой иммуносупрессивными препаратами. Развитие таких состояний следует учитывать при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях. Необходимо вводить эффективные профилактические и терапевтические мероприятия, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Нефротоксичность

При лечении препаратом Панимун Биорал частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер; обычно при снижении дозы показатели возвращаются к норме. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, интерстициальный фиброз), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому требуется частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями по данному показанию.

Гепатотоксичность

Препарат Панимун Биорал также может вызывать дозозависимое повышение уровня билирубина и ферментов печени в сыворотке, которое носит обратимый характер. У пациентов, принимающих циклоспорин, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности и нарушений функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений касалось пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование потенциально гепатотоксических препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы. Необходимо проводить тщательный регулярный контроль соответствующих показателей функции печени; при необходимости следует снизить дозу, когда фиксируются отклонения этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Контроль уровня циклоспорина

При применении Панимун Биорал а у пациентов после трансплантации в качестве важной меры безопасности необходим тщательный периодический мониторинг уровня циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови предпочтительно определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата) или использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), посредством которой также определяется количество неизмененного препарата. При количественном определении в плазме или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью только специфических моноклональных антител или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Для нетрансплантационных пациентов рекомендуется периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови, например, в случаях совместного применения препарата Панимун Биорал с веществами, которые могут вмешиваться в фармакокинетику циклоспорина, или при необычной клинической реакции (такой как недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, приводящая к нарушению почечной функции).

Нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации по лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Артериальная гипертензия

В ходе лечения препаратом Панимун Биорал следует регулярно контролировать показатели артериального давления. Если выявляется артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Повышение уровня липидов в крови

Поскольку были зарегистрированы случаи незначительного обратимого повышения липидов в крови при приеме препарата Панимун Биорал, уровни липидов необходимо измерять до и через один месяц после начала лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, если нужно, рассмотреть возможность снижения дозы.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина увеличивается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначают циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, а также если пациенты находятся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает клиренс магния. Это может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, прежде всего если имеются неврологические симптомы/признаки. Если необходимо, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении пациентов с гиперурикемией необходимо проявлять осторожность.

Живые аттенуированные вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия

Следует проявлять осторожность при совместном применении циклоспорина с препаратами, которые приводят к значимому повышению или снижению концентрации циклоспорина в плазме крови путем подавления или активации CYP3A4 и/или P-гликопротеина.

При совместном назначении циклоспорина с активными веществами, повышающими уровень циклоспорина либо демонстрирующими нефротоксический эффект синергии, следует проводить тщательный мониторинг нефротоксичности. Необходимо тщательно следить за клиническим состоянием пациента. Может потребоваться мониторинг уровня циклоспорина в крови и корректировка дозы циклоспорина.

Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса.

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортера P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов, и может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров. Следует осторожно назначать циклоспорин в комбинации с такими препаратами или следует избегать их одновременного приема. Циклоспорин приводит к повышению воздействия ингибиторов редуктазы HMG-CoA (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует снизить, а также следует избегать одновременного применения данных статинов согласно указаниям, приведенным в соответствующей инструкции по применению. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

После совместного приема циклоспорина и лерканидипина площадь под кривой (AUC) лерканидипина увеличивалась в три раза, а AUC циклоспорина увеличивалась на 21%. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина и лерканидипина. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC лерканидипина, при этом AUC циклоспорина увеличивалась на 27%. В комбинации данные препараты необходимо использовать с осторожностью, соблюдая интервал не менее 3 часов.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Пациенты с нарушенной функцией почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью нарушения функции почек), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями и любыми видами злокачественных опухолей не должны получать циклоспорин.

Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях рСКФ. Для коррекции дозы почечная функция должна регулярно оцениваться на протяжении терапии.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Пациентам с неврологическим синдромом Бехчета следует назначать Панимун Биорал с осторожностью. Неврологический статус пациентов с неврологическим синдромом Бехчета следует тщательно контролировать.

Опыт применения препарата Панимун Биорал у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Пациенты с аномальными исходными значениями функции почек на начальном этапе лечения должны получать препарат в дозировке 2,5 мг/кг в сутки. Состояние таких пациентов необходимо регулярно контролировать.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное препаратом Панимун Биорал. Это объясняет то, что в ряде случаев связанные с препаратом Панимун Биорал структурные изменения в почках наблюдались без повышения креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию препаратом Панимун Биорал более года.

Были зарегистрированы отдельные случаи развития злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина) у пациентов с нефротическим синдромом, которые принимают иммуносупрессанты (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии необходимо выполнять оценку функции почек каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности заболевания, других принимаемых препаратов и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы препарата Панимун Биорал, при назначении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их дозы. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Панимун Биорал возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании препарата Панимун Биорал в комбинации с метотрексатом в виду нефротоксической синергии.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Прекращение лечения препаратом Панимун Биорал рекомендуется в том случае, когда во время лечения возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение препарата пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза; при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Опыт применения препарата Панимун Биорал у детей с псориазом ограничен.

У пациентов псориазом, получающих лечение препаратом циклоспорин, как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, а также при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения препаратом Панимун Биорал. Лечение препаратом Панимун Биорал пациентов со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У нескольких пациентов псориазом, получавших лечение препаратом Панимун Биорал, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях требовалась немедленная отмена препарата.

Пациенты, принимающие препарат Панимун Биорал, не должны получать сопутствующее ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Прекращение лечения препаратом Панимун Биорал рекомендуется в том случае, когда во время лечения возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Опыт применения препарата Панимун Биорал у детей с атопическим дерматитом ограничен.

Назначение препарата пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита; при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с приливами при атопическом дерматите и неизменно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания.

Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать.

Лимфоаденопатия, сохраняющаяся даже при уменьшении активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения лимфомы.

Активное течение простого герпеса следует вылечить перед началом лечения препаратом Панимун Биорал. Появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus), не являются абсолютным противопоказанием для терапии Панимун Биоралом, но должны контролироваться соответствующими антибактериальными препаратами. Следует избегать назначения эритромицина перорально, поскольку он повышает концентрацию циклоспорина в крови. При отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, почечную функцию и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Пациенты, принимающие препарат Панимун Биорал, не должны получать сопутствующее ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.

Применение препарата у пациентов педиатрической популяции при показаниях, не связанных с трансплантацией

Препарат Панимун Биорал применялся для лечения нефротического синдрома; адекватный опыт применения препарата для лечения других случаев недоступен. Применение препарата у детей до 16 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не рекомендуется.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит в своем составе мальтитол, который противопоказан лицам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Данный препарат содержит в своем составе пропиленгликоль, что может вызвать эффект, подобный действию алкоголя.

Фертильность

Имеющиеся данные о влиянии препарата Панимун Биорал на фертильность человека ограничены.

Препарат Панимун Биорал не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Содержание этанола в препаратах Панимун Биорал также должно учитываться у беременных женщин.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, получающие Панимун Биорал, не должны кормить грудью, так как препарат потенциально может вызывать тяжелые нежелательные реакции у новорожденных младенцев, вскармливаемых грудным молоком. Следует принять решение относительно отказа от приема лекарственного средства в период кормления грудью либо наоборот, учитывая важность препарата для матери.

Панимун Биорал может вызывать неврологические и зрительные нарушения. Панимун Биорал может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с техникой.

Исследования по влиянию циклоспорина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводились.

Режим дозирования

Диапазоны дозировки для перорального приема представлены исключительно в качестве рекомендаций.

Суточную дозу препарата Панимун Биорал всегда делят на два равных приема. Препарат Панимун Биорал рекомендуется принимать по согласованному графику с учетом времени суток и времени приема пищи.

Препарат Панимун Биорал должен назначаться только врачом, имеющим опыт проведения иммуносупрессивной терапии и (или) трансплантации органов, либо в тесном сотрудничестве с таким врачом.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Панимун Биорал назначается за 12 часов до операции в суточной дозе 10-15 мг/кг массы тела, разделенной на два приема. После операции в течение 1–2 недель препарат назначают ежедневно в той же дозе. Затем дозу постепенно снижают с учетом концентрации веществ в крови в соответствии с местными протоколами иммуносупрессивной терапии до достижения поддерживающей суточной дозы 2–6 мг/кг массы тела (разделенной на 2 приема).

При совместном применении препарата Панимун Биорал с другими иммуносупрессантами (например, кортикостероидами в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии) можно применять препарат в меньших дозах (например, 3–6 мг/кг массы тела в два приема на начальном этапе терапии).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить за день до трансплантации. В большинстве случаев предпочтительным препаратом для приготовления раствора для инфузии является концентрат Циклоспорина. Рекомендуемая доза при внутривенном введении составляет 3–5 мг/кг в сутки. Применение инфузии следует продолжить с соблюдением данного уровня дозы в ближайшем посттрансплантационном периоде до 2 недель — до перехода на пероральную терапию препаратом Панимун Биорал в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на 2 приема.

Поддерживающую терапию необходимо проводить не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу в течение 1 года после трансплантации постепенно снижают до полной отмены препарата.

Если Панимун Биорал назначается для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема) начиная со дня, предшествующего трансплантации.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Панимун Биорал или применение внутривенных инфузий препарата циклоспорин.

У некоторых пациентов после прекращения приема циклоспорина возможно возникновение болезни «трансплантат против хозяина», которая в большинстве случаев проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную дозу 10–12,5 мг/кг перорально, а затем ежедневную поддерживающую дозу, ранее признанную удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Панимун Биорала низких дозах.

Нетрансплантационные показания

При применении препарата Панимун Биорал при любом установленном нетрансплантационном показании следует соблюдать следующие общие правила:

Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле MDRD может быть использована для оценки функции почек у взрослых, а для оценки рСКФ у детей следует использовать соответствующую формулу. Поскольку препарат Панимун Биорал может вызывать нарушения функции почек, ее необходимо оценивать часто. Если снижение рСКФ превышает 25% от исходного значения в более чем одном измерении, дозировка препарата Панимун Биорал должна быть снижена на 25–50%. Если снижение рСКФ составляет более 35% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозировки препарата Панимун Биорал. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозировки не приводит к улучшению рСКФ в течение одного месяца, лечение препаратом Панимун Биорал следует прекратить.

Необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления.

Уровень билирубина и значения параметров, характеризующих печеночную функцию, определяются до начала терапии с дальнейшим тщательным мониторингом в течение терапии. Перед началом лечения и регулярно во время лечения рекомендуется измерять уровень липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты.

Нерегулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови может быть уместным при применении по нетрансплантационным показаниям, например, при совместном применении препарата Панимун Биорал с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, приводящая к нарушению почечной функции).

Стандартный способ приема препарата — пероральный. При использовании концентрата для инфузионного раствора следует тщательно определить дозу для внутривенного введения, соответствующую пероральной дозе. Рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения циклоспорином.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с угрожающим зрению эндогенным увеитом и детей с нефротическим синдромом.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной и хорошо переносимой.

Следует прекратить лечение препаратом Панимун Биорал при отсутствии адекватного терапевтического ответа в положенный отведенный период (конкретная информация приведена ниже) или при несовместимости эффективной дозы с установленными правилами безопасности.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в два приема до исчезновения признаков активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, на непродолжительный период можно увеличить дозу до 7 мг/кг в сутки.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Панимун Биорал, для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления глаз можно добавить системные кортикостероиды в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе). Через 3 месяца дозу кортикостероидов можно снизить до самой минимальной эффективной дозы.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной. В период ремиссии заболевания доза не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Перед использованием иммуносупрессантов следует исключить инфекционные причины увеита.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза делится на 2 приема перорально.

Если функция почек нормальная (за исключением протеинурии), применяются следующие рекомендуемые суточные дозы:

взрослые пациенты — 5 мг/кг;

дети — 6 мг/кг.

У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Если при применении одного препарата Панимун Биорал не достигается удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных пациентов, то рекомендуется его комбинация с низкими дозами пероральных кортикостероидов.

Время улучшения составляет от 3 до 6 месяцев в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение этого периода улучшения не наблюдалось, терапию препаратом Панимун Биорал следует прекратить.

Дозы должны подбираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности, но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки у детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг в сутки перорально в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не следует превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Панимун Биорал.

Для поддерживающей терапии минимальная эффективная доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Панимун Биорал можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Панимун Биорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Панимун Биорал составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

Лечение препаратом Панимун Биорал должен выполнять врач, имеющий опыт в диагностике и лечении псориаза. По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг в сутки в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ по проявлениям псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг в сутки или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у пациентов, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Панимун Биорал можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Панимун Биорал в предыдущей эффективной дозе. Некоторым пациентам может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы подбираются индивидуально до минимального эффективного уровня и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Панимун Биорал должен выполнять врач, имеющий опыт в диагностике и лечении атопического дерматита. По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая начальная доза 2,5–5 мг/кг в сутки в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях можно достичь быстрого и адекватного контроля заболевания, применяя начальную дозу 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена, и, если возможно, Панимун Биорал следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения препаратом Панимун Биорал.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было доказано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторинга всех необходимых показателей.

Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую

При переходе с приема оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Панимун Биорал при сохранении соотношения доз 1:1 значения остаточных концентраций циклоспорина, определяемые концентрации в крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (C_max) и увеличение продолжительности воздействия препарата (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC). Эти изменения заметны только у небольшого количества пациентов и могут быть клинически значимыми. Абсорбция пероральной формы Панимун Биорал менее изменчива, и корреляция между остаточными концентрациями и воздействием (по значениям AUC) является намного более выраженной, чем при применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина.

Поскольку переход с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Панимун Биорал может привести к повышенному воздействию циклоспорина, следует соблюдать следующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение Панимун Биорал рекомендуется начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Остаточную концентрацию циклоспорина в крови необходимо контролировать в течение 4-7 дней после перехода на Панимун Биорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели функции почек и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если остаточная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и / или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать.

У пациентов, находящихся на лечении, не связанном с трансплантацией, терапию Панимун Биорал необходимо начинать с той же суточной дозы, которая была определена при применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать функцию почек и показатели артериального давления. Если уровень артериального давления заметно повышается по сравнению с показателями, которые были зафиксированы до перехода, или значения расчетной СКФ понизились на более чем 25% по сравнению с показателями до лечения оригинальной лекарственной формой циклоспорина в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить. В случае развития токсических реакций или при отсутствии клинического эффекта циклоспорина также необходимо контролировать показатели остаточной концентрации циклоспорина в крови.

Переключение между пероральными формами циклоспорина

Переход с одной пероральной формы циклоспорина на другую должен осуществляться под наблюдением врача, включая мониторинг уровня циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику, поскольку циклоспорин подвергается минимальному выведению почками. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Нетрансплантационные показания

Пациенты с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не должны принимать циклоспорин. При нефротическом синдроме у пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Циклоспорин в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с нарушенной функцией печени может наблюдаться увеличение экспозиции циклоспорина приблизительно в 2–3 раза. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания уровня циклоспорина в крови в пределах рекомендуемого диапазона. Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови до достижения стабильного уровня.

Дети

В рамках клинических исследований было изучено влияние препарата на детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях детям и подросткам требовались и при этом хорошо переносились более высокие дозы циклоспорина на килограмм веса по сравнению с дозами, применяемыми у взрослых пациентов.

Применение препарата Панимун Биорал у детей с показаниями, не связанными с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

Опыт применения препарата Панимун Биорал у пожилых пациентов ограничен.

По результатам клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина у пациентов в возрасте от 65 лет и старше чаще наблюдалось развитие систолической гипертензии в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥50% по сравнению с исходными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.

Подбирать дозу для пациентов пожилого возраста следует осторожно, при этом необходимо начинать с минимальной дозы и учитывать более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, а также повышенную восприимчивость к инфекциям.

Метод и путь введения

Панимун Биорал следует проглатывать целиком.

Полулетальная доза (LD50) циклоспорина, принимаемого перорально, составляет 2329 мг/кг для мышей, 1480 мг/кг для крыс и >1000 мг/кг для кроликов. Полулетальная доза (LD50) циклоспорина, вводимая внутривенно, составляет 148 мг/кг для мышей, 104 мг/кг для крыс и 46 мг/кг для кроликов.

Симптомы

Данные по острой передозировке циклоспорином ограничены. Пероральный прием дозы до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям (рвота, сонливость, головная боль, тахикардия) и у некоторых пациентов — к обратимым нарушениям функции почек умеренной степени тяжести. Случайная парентеральная передозировка циклоспорином у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки следует вызвать рвоту и промыть желудок. Циклоспорин практически не выводится при диализе и гемоперфузии с применением активированного угля.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Очень часто

- Гиперлипидемия

- Тремор, головная боль

- Артериальная гипертензия

- Гирсутизм

- Нарушение функции почек

Часто

- Лейкопения

- Гипергликемия, анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия

- Судороги, парестезия

- Приливы

- Тошнота, рвота, дискомфорт/боль в области живота, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва

- Нарушение функции печени

- Акне, гипертрихоз

- Миалгия, мышечные спазмы

- Лихорадка, утомляемость

Нечасто

- Тромбоцитопения, анемия

- Энцефалопатия, включая задний реверсивный энцефалопатический синдром (PRES), а также такие признаки и симптомы, как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение восприимчивости, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы и мозжечковая атаксия

- Аллергическая сыпь

- Отек, увеличение массы тела

Редко

- Гемолитико-уремический синдром, микроангиопатическая гемолитическая анемия

- Моторная полинейропатия

- Панкреатит

- Мышечная слабость, миопатия

- Нарушение менструального цикла, гинекомастия

Очень редко

- Отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с возможным нарушением зрения, вторичным по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

- Мигрень

- Нарушение слуха

- Гепатотоксичность и нарушение функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с некоторыми летальными исходами

- Боль в нижних конечностях

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Одна капсула содержит:

активное вещество – циклоспорин 25.00 мг, 50.00 мг и 100.00 мг соответственно;

вспомогательные вещества:

состав растворителя: пропиленгликоль, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, пропиленгликоль монолаурат II,

состав желатиновой капсулы: желатин, желатин с низкой молекулярной массой (BYCO A), натрия мальтитол, глицерин, вода очищенная, железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172) (для дозировки 50 мг), соевое масло, опакод WB (белый): SDA 35A спирт (этанол) и этилацетат, титана диоксид (Е 171), пропиленгликоль (Е 1520), поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, макрогол/ПЭГ (Е 1521), раствор аммония гидроксида (Е 527), стеариновая кислота.

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы красновато-коричневого цвета с надписью белыми чернилами «РВ 25». Содержимое капсул – прозрачная жидкость (для дозировки 25 мг).

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы кофейно-коричневого цвета с надписью белыми чернилами «РВ 50». Содержимое капсул – прозрачная жидкость (для дозировки 50 мг).

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы красновато-коричневого цвета с надписью белыми чернилами «РВ 100». Содержимое капсул – прозрачная жидкость (для дозировки 100 мг).

По 6 капсул в алюминиевый блистер холодного ламинирования.

По 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

2 года

Хранить при температуре не выше 30ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
Panacea Biotec Pharma Ltd.,
Malpur Baddi/Малпур Бадди,
Distt. Solan, H.P 173205, Индия
тел: +91-11-41678000
факс: +91-11-41679063
адрес электронной почты: pharma@panaceabiotec.com
Держатель регистрационного удостоверения
Panacea Biotec Pharma Ltd.,
Malpur Baddi/Малпур Бадди,
Distt. Solan, H.P 173205, Индия.
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей
ТОО «Rogers Pharma», Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, д. 157, блок 2, н.п. 819.
Тел. +7 (727) 311-81-96/97, e-mail: office.secretary@rogersgroup.in
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ИП Канумуру И.Г., Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, д. 157,
н.п. 819.
Тел. +7 (727) 311-81-96/97,

Телефон с 24-х часовым
доступом: +7 747 991-19-04,
e-mail: irina.volovnikova@gmail.com