Пеметрексед-Келун-Казфарм: инструкция по применению

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг, 500 мг

1 флакон лиофилизата  (для дозировки 100 мг) содержит:

активное вещество – пеметрекседа динатрия гептагидрат  140.46 мг,  

 (эквивалентно пеметрекседу 100.00 мг)

вспомогательные вещества: маннитол – 100.00 мг, кислота хлороводородная 10% раствор и/или натрия гидроксида 10% раствор – до рН 6.6 – 7.8.

1 флакон лиофилизата  (для дозировки 500 мг) содержит:

активное вещество – пеметрекседа динатрия гептагидрат  702.28 мг, 

 (эквивалентно пеметрекседу 500.00 мг)

вспомогательные вещества: маннитол – 500.00 мг, кислота хлороводородная 10% раствор и/или натрия гидроксида 10% раствор – до рН 6.6 – 7.8.

Лиофилизат от белого до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Пеметрексед.

Код АТХ L01BA04

Фармакокинетика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Общее системное воздействие/экспозиция (AUC) и максимальная концентрация пеметрекседа в плазме (Cmax) увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения. При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC.

Фармакодинамика

Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (ТS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми  энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, где быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (ТS) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При  комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

- в комбинации с цисплатином для первоначальной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток

- в виде монотерапии для поддерживающей терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, болезнь которых не прогрессировала немедленно после четырех циклов химиотерапии первой линии на основе препаратов платины

- в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток

- в комбинации с цисплатином для терапии пациентов, ранее не принимавших химиотерапию, с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры 

Пеметрексед-Келун-Казфарм не предназначено для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Пеметрексед-Келун-Казфарм вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза Пеметрексед-Келун-Казфарм – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Пеметрексед-Келун-Казфарм в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза Пеметрексед-Келун-Казфарм – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла, внутривенно капельно в течение 10 минут.

Рекомендации перед началом применения Пеметрекседа-Келун-Казфарм

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пеметрекседом-Келун-Казфарм, в день введения и последующий день после введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим Пеметрексед-Келун-Казфарм, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Пеметрекседа-Келун-Казфарм, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пеметрексед-Келун-Казфарм. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Пеметрекседа-Келун-Казфарм и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пеметрекседа-Келун-Казфарм.

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Пеметрексед-Келун-Казфарм, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥1500 клеток/мм3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению Пеметрексед-Келун-Казфарм в монотерапии или в комбинации с цисплатином

Таблица 1

а Эти кpитеpии соответствуют опpеделению кpовотечения ≥ Степени 2 в соответствии с Общепpинятыми Кpитеpиями Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ³3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2.

Таблица 2

а Общепpинятые Кpитеpии Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998)

b Исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Пеметрекседа-Келун-Казфарм и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Таблица 3

Лечение Пеметрекседом-Келун-Казфарм должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед-Келун-Казфарм не должна вводиться пациентам с клиренсом креатинина <45 мл/мин.

Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении Пеметрекседа-Келун-Казфарм и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались.

Пожилые пациенты

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Дети и подростки

Нет соответствующих данных по использованию Пеметрекседа-Келун-Казфарм в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.

Меры предосторожности при подготовке и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов Пеметрекседа-Келун-Казфарм. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Пеметрекседа-Келун-Казфарм с кожей немедленно тщательно промойте кожу с мылом и водой. При контакте раствора Пеметрекседа-Келун-Казфарм со слизистыми оболочками тщательно промойте их водой.

Пеметрексед-Келун-Казфарм не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Пеметрекседа-Келун-Казфарм не существует. В случае экстравазации Пеметрекседа-Келун-Казфарм необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Приготовление раствора

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Пеметрекседа-Келун-Казфарм для проведения внутривенной инфузии.

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида!

Пеметрексед-Келун-Казфарм физически несовместима с растворителями, содержащими кальций, в том числе раствором Рингера лактата для инъекций, USP и раствор Рингера для инъекий, USP, и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Пеметрекседа-Келун-Казфарм с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 100 мг

1) Содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

2) Соответствующий объем полученного раствора Пеметрексед-Келун-Казфарм нужно довести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Так как Пеметрексед-Келун-Казфарм и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Флаконы 500 мг

1) Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8.

НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

2) Соответствующий объем полученного раствора Пеметрексед-Келун-Казфарм нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Так как Пеметрексед-Келун-Казфарм и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные действия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением Пеметрекседа-Келун-Казфарм, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают почечную токсичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований*

* Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Монотеpапия Пеметрекседом (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

- нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

- снижение уровня гемоглобина

- утомляемость

- диарея, рвота, тошнота, анорексия

- стоматит, фарингит

- сыпь, шелушение

Часто

- тромбоцитопения

- инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения

- аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция

- повышение аланинтрансферазы (АЛТ) и аспартаттрансферазы (АСТ)

- повышение уровня креатинина

- моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

- мультиформная эритема

- боль в животе, запор

- лихорадка

Иногда

- суправентрикулярная аритмия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

- анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

- снижение уровня гемоглобина

- повышение уровня креатинина

- утомляемость

- тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии)

- стоматит, фарингит

- алопеция, кожная сыпь

- снижение клиренса креатинина

Часто

- диспепсия, изжога

- сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений

- сыпь, шелушение

- фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

- дегидратация

- повышение АЛТ и АСТ

- почечная недостаточность

- конъюнктивит

Иногда

- аритмия

- боль в груди

- повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)

- моторная нейропатия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

- анемия, снижение уровня гемоглобина

- повышение АЛТ

- утомляемость

- тошнота, анорексия

Часто

- нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

- повышение АСТ

- рвота, диарея, запор

- воспаление слизистой оболочки, стоматит

- сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, головокружение

- алопеция, зуд

- боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении)

- нарушение функции почек (включая снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность)

- болезнь наружной оболочки глаза (в том числе конъюнктивит), повышенное слезотечение

- сыпь, шелушение

Иногда

- суправентрикулярная аритмия

- мультифомная эритема

- фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность

- легочная эмболия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии Пеметрекседом в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

- анемия

- утомляемость

- тошнота

Часто

- нейтропения, тромбоцитопения

- фебрильная нейтропения

- рвота

- воспаление слизистой оболочки, стоматит

- отек

Иногда

- желудочковая тахикардия

- обморок

- боль

- кишечная непроходимость

- депрессия

- почечная недостаточность

- эмболия легочной артерии

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

- анемия, лейкопения, нейтропения

- тошнота, анорексия, рвота, диарея

- стоматит, фарингит

- утомляемость

- сыпь, шелушение

Часто

- тромбоцитопения

- повышение АЛТ и АСТ

- боль в животе, запор

- лихорадка

- зуд

- алопеция

- аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция/заражение

- мультиформная эритема

- моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

- повышение уровня креатинина

Иногда

- суправентрикулярная аритмия

Злокачественная мезотелиома плевры (ЗMП) (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

- анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

- повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина

- тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор

- стоматит, фарингит

- утомляемость

- сенсорная нейропатия

- сыпь

- алопеция

Часто

- фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

- боль в груди

- конъюнктивит

- диспепсия, нарушение вкусовых ощущений

- дегидратация

- крапивница

- повышение АСТ, АЛТ, ГГТ

- почечная недостаточность

Иногда

- аритмия

- моторная нейропатия

Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

В ходе клинических испытаний иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).

В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.

Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).

Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения Пеметрекседа, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).

Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения Пеметрекседа  в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию Пеметрекседом после режима Пеметрекседа в комбинации с цисплатином.

Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии Пеметрекседом  в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии Пеметрекседом (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии Пеметрекседом и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44,9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51,9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии Пеметрексед составила 13,9 месяцев от рандомизации (16,9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11,0 месяцами от рандомизации (14,0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0,0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии Пеметрекседа составила 4,1 месяц по сравнению с 2,8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001).

Побочные реакции по данным постмаркетинговых сообщений:

Монотеpапия Пеметрекседом и комбинация Пеметрекседа с цисплатином

Часто

- сепсис

Иногда

- острая почечная недостаточность

- лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Пеметрекседом

- ишемия периферических сосудов (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей)

- эзофагит/радиационный эзофагит

- колит

Редко

- иммуно-опосредованная гемолитическая анемия

- у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области («радиационная память»)

- буллезные состояния, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом)

- гемолитическая анемия

- анафилактический шок

- интерстициальный пневмонит

- колит, панкреатит

- отек

- гепатит

- интерстициальная пневмония