Прадакса®: инструкция по применению

Капсулы 75 мг

Одна капсула содержит

активное вещество – дабигатрана этексилата месилат 86,48 мг, что эквивалентно 75 мг дабигатрана этексилата свободному основанию,

вспомогательные вещества: камедь, винная кислота крупнозернистая, винная кислота порошок, винная кислота кристаллическая, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза,

состав оболочки капсулы: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), краситель сансет желтый (Е110), гипромеллоза, вода очищенная,

состав чернил черных: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, спирт этиловый безводный, гидроксид калия, раствор аммиака концентрированный.

Капсулы продолговатой формы, размер №2, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом кремового цвета с логотипом компании Берингер Ингельхайм черными чернилами на крышечке и надписью «R 75» на корпусе.

Содержимое капсул - желтоватые гранулы.

Антикоагулянты. Прямые (непосредственные) ингибиторы тромбина.

Дабигатрана этексилат.

Код АТХ В01АЕ07

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой вещества в плазме крови. Преобразование предшественника активной формы дабигатрана этексилата путем гидролиза, катализируемого эстеразами в активный дабигатран является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь препарата ПРАДАКСА составляет около 6,5%. После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана этексилата в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Сmax) в пределах 0.5-2.0 часов.

Всасывание. Пиковые концентрации в плазме в послеоперационном периоде достигаются через 6 часов после применения препарата. Такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и оперативные вмешательства могут вызывать замедление всасывания независимо от формы для приема внутрь. Медленное всасывание, как правило, отмечается только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением пиковых концентраций в плазме через 2 часа после приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа. При приеме дабигатрана этексилата без капсульной оболочки биодоступность может увеличиваться на 75% по сравнению с лекарственной формой в капсулах. В связи с этим при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам рекомендуется не вскрывать капсулы и не применять их содержимое в чистом виде (например, высыпая его в пищу или в напитки).

Распределение. Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (34-35%), не зависящей от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л, что превышает общий объем жидкости в организме, указывая на умеренное его распределение в тканях.

Сmax и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) пропорциональны дозе. После достижения Сmax концентрация дабигатрана этексилата в плазме снижается биэкспоненциально. Период полувыведения у здоровых добровольцев старших возрастных групп в среднем составляет около 11 часов. После многократного применения конечный период полувыведения составляет приблизительно 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы и увеличивается при нарушении функции почек (таблица 1).

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного меченого дабигатрана у здоровых мужчин. После внутривенного введения дозы радиоактивно меченый дабигатран выводился преимущественно через почки (85%). Экскреция через кишечник составляла около 6% от введенной дозы. Уровень выведения радиоактивного препарата составлял 88-94% от дозы через 168 часов после его приема.

Дабигатран конъюгирует, образуя фармакологически активные 4 изомера – 1-О, 2-О, 3-О, 4-О ацилглюкуронида, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном через почки в неизмененном виде. Скорость выведения составляет приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек: при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина [КК] 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь примерно в 2,7 раза выше, чем при нормальной функции почек.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана повышается в 6 раз, период полувыведения увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с лицами без почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность: У пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (стадия В по Чайлд-Пью) не выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с группой контроля.

Масса тела: У пациентов с массой тела > 100 кг остаточные концентрации дабигатрана были приблизительно на 20% ниже по сравнению с пациентами с массой 50-100 кг. У большинства пациентов (80,8%) с массой тела от 50 до 100 кг изменений выявлено не было. Данные о пациентах с массой тела ≤ 50 кг ограничены.

Демографические особенности: У пациентов пожилого возраста значение AUC на 40 - 60%, а Сmax более чем на 25% выше по сравнению с молодыми пациентами. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

Влияние возраста на воздействие дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY. Остаточная концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет были примерно на 31 % выше, а в возрасте < 65 лет – примерно на 22% ниже, чем у пациентов в возрасте 65-75 лет.

У женщин содержание препарата на 40-50% выше, однако, эти данные не имеют клинической значимости.

Расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику дабигатрана.

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина, основного активного вещества в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) обеспечивает преобразование фибриногена в фибрин в процессе коагуляционного каскада, его ингибирование препятствует образованию тромба.

Дабигатран ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибрином, и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Выявлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта.

ПРАДАКСА удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и экариновое время свёртывания (ЭВС).

Тест АЧТВ широко доступен и обеспечивает приблизительную оценку интенсивности антикоагуляционного эффекта дабигатрана. Тем не менее, тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме.

Тест ТВ оценивает концентрацию дабигатрана в плазме крови, которую сравнивают с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови.

ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина.

Предположительно эти меры измерения антикоагулянтной активности отражают концентрацию дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска кровотечения (например, анализ АЧТВ при минимальной концентрации ассоциируются с повышенным риском кровотечения).

Результаты клинических исследований RE-MODEL (замена коленного сустава) и RE-NOVATE (замена тазобедренного сустава) подтвердили антитромботическую эффективность обеих доз дабигатрана этексилата (150 мг или 220 мг), применявшихся один раз в день.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, дабигатрана этексилат в дозах 75 мг или 110 мг (в течение 1-4 часов после операции) с последующим приемом 150 мг или 220 мг применялся на следующий день после планового тотального эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. Установлены тесная взаимосвязь между эффектом дабигатрана этексилата и дозой препарата, а также подтвержден профиль безопасности дабигатрана этексилата.

- первичная профилактика венозных тромбоэмболий у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Препарат Прадакса следует принимать независимо от приема пищи. Капсулу необходимо принимать внутрь целиком, запивая стаканом воды.

Вскрывать капсулу запрещается!

Особые указания при освобождении капсул из упаковки

- капсулы не продавливайте через фольгу контурной упаковки,

- отделите одну ячейку контурной упаковки по линии перфорации (1),

- выньте капсулу из ячейки, отслаивая фольгу (место и направление отслаивания фольги указано стрелками) (2),

- фольгу отделять от контурной упаковки, только если требуется извлечь капсулу, непосредственно перед применением.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии)

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: Рекомендуемая доза препарата Прадакса 220 мг однократно в сутки, т.е. 2 капсулы по 110 мг. Лечение препаратом Прадакса следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с приема одной капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул однократно в сутки в течение 10 дней. Если показатели гемостаза нестабильны, то лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, то начинать терапию следует с 2 капсул однократно в сутки.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: Рекомендуемая доза препарата ПРАДАКСА 220 мг однократно в сутки, т.е. 2 капсулы по 110 мг. Лечение препаратом Прадакса следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с приема одной капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул однократно в сутки в течение 28-35 дней. Если гемостаз нестабилен, то лечение следует отложить. Если в день операции лечение не началось, то лечение следует начинать с 2 капсул однократно в сутки.

Для следующих групп пациентов рекомендуемая суточная доза препарата ПРАДАКСА составляет 150 мг один раз в сутки (2 капсулы по 75 мг):

- пациенты с умеренной почечной недостаточностью [КК 30-50 мл/мин]

- пациенты, получающие сопутствующую терапию препаратами верапамил, амиодарон, хинидин

- пациенты в возрасте 75 лет и старше

Лечение следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с перорального приема одной капсулы 75 мг с последующим увеличением дозы до 2 капсул однократно в сутки в течение 10 дней (эндопротезирование коленного сустава) или 28 – 35 дней (эндопротезирование тазобедренного сустава).

Оценка функции почек (при ВТЭ после ортопедических операций):

До начала приема препарата ПРАДАКСА необходимо рассчитать клиренс креатинина, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Препарат ПРАДАКСА противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении развития почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).

При оценке функции почек (КК, мл/мин), во время клинических исследований, использовался метод Кокрофта-Голта, с применением следующих формул:

Для определения креатинина в µмоль/л:

1.23 ´ (140-возраст [лет]) ´ масса тела [кг] (´ 0.85, для женщин)
креатинин сыворотки [µмоль/л]

Для определения креатинина в мг/дл:

(140-возраст [лет]) ´ масса тела [кг] (´ 0.85 для женщин)

72 ´ креатинин сыворотки [мг/дл]

Данный метод рекомендован для оценки КК пациентов до и во время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) терапия препаратом ПРАДАКСА противопоказана. Клинический опыт применения препарата у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК 30 - 50 мл/мин) ограничен. У таких пациентов терапию следует проводить с осторожностью. Рекомендуемая дозировка - 150 мг (2 капсулы по 75 мг) один раз в сутки.

Применение препарата ПРАДАКСА одновременно со слабыми или умеренными ингибиторами P гликопротеина (P-gp), т. е. амиодароном, хинидином или верапамилом (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии). Дозу препарата ПРАДАКСА следует уменьшить до 150 мг (2 капсулы по 75 мг) один раз в сутки у пациентов, получающих дабигатрана этексилат одновременно с амиодароном, хинидином или верапамилом. В таких ситуациях препарат ПРАДАКСА следует принимать одновременно с этими препаратами.

Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, получающих терапию дабигатрана этексилатом и верапамилом одновременно, следует рассматривать вопрос об уменьшении дозировки препарата ПРАДАКСА до 75 мг в сутки.

Пожилые пациенты (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии). Пациенты пожилого возраста (> 75 лет) должны с осторожностью применять препарат, в связи с недостаточными клиническими данными. Рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в день (2 капсулы по 75 мг). Так как частота почечной недостаточности с возрастом увеличивается, до начала терапии препаратом ПРАДАКСА пожилые пациенты должны пройти обследование функции почек (по клиренсу креатинина) для исключения тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). В дальнейшем у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА, следует проверять функцию почек в определенных клинических ситуациях, когда имеются подозрения на ее снижение или ухудшение (например, при гиповолемии, обезвоживании, а также при одновременном приеме некоторых препаратов и т. д.). Пациенты, у которых развивается острая почечная недостаточность, должны прекратить прием препарата ПРАДАКСА.

Печеночная недостаточность (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии). Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) исключались из клинических исследований профилактики ВТЭ после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. Опыт применения препарата ПРАДАКСА у таких пациентов отсутствует, в связи с чем применять препарат у таких пациентов не рекомендуется. Препарат противопоказан при печеночной недостаточности, а также заболеваниях печени, способных оказать влияние на выживаемость.

Масса тела (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии). Клинический опыт применения препарата у пациентов с массой тела < 50 кг или > 110 кг в рекомендуемых дозировках весьма ограничен. Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка дозы не требуется, однако рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Пол (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии). Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется.

Смена препарата.

Переключение с препарата ПРАДАКСА на парентеральные антикоагулянты. Парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.

Переключение с лечения парентеральными антикоагулянтами на препарат ПРАДАКСА. Прием препарата ПРАДАКСА следует начинать в течение 0-2 часов до срока применения следующей дозы альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной терапии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина [НФГ]).

Дети (ПП ВТЭ в ортопедической хирургии). Значимый опыт применения препарата ПРАДАКСА у детей по показанию первичной профилактики венозных тромбоэмболий у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов отсутствует.

Пропущенная доза. Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата ПРАДАКСА в то же время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Нежелательные явления наблюдались у примерно 9% пациентов, перенесших плановые хирургические вмешательства на коленном и тазобедренном суставах.

Кровотечения являются наиболее значимым побочным действием препарата ПРАДАКСА. В зависимости от показаний, кровотечения различной степени тяжести происходили примерно у 14% пациентов, при этом больших кровотечений (в том числе кровотечений из раны) менее 2%.

Несмотря на небольшую частоту больших или серьезных кровотечений, отмечавшуюся в клинических исследованиях, они, независимо от локализации могут приводить к потере трудоспособности, жизнеугрожающим или смертельным исходам.

Ниже, в таблице 2, приведены побочные действия с использованием следующей классификации: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.

Таблица 2. Побочные действия, отмечавшиеся в результате клинических исследований