Радинил: инструкция по применению

Капсулы  5 мг/5 мг, 10 мг/10 мг

Одна капсула содержит

активные вещества:  амлодипина бесилата 6.934 13.868

 (эквивалентно амлодипину)  (5.000) (10.000)

 рамиприла   5.000  10.000

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфата безводного, крахмал кукурузный прежелатинизированный , крахмал кукурузный прежелатинизированный с низким содержанием влаги, натрия крахмала гликолят (тип А), натрия стеарилофумарат

капсулы желатиновые

корпус: титана диоксид (Е 171), желатин 

крышечка: железа (III) оксид красный  (Е 172), железа(III) оксид желтый (Е172), железа(III) оксид черный  (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин 

Желатиновые капсулы №1 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой розового цвета (для дозировки 5 мг/5 мг).

Желатиновые капсулы №1 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой коричневого цвета (для дозировки 10 мг/10 мг).

Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. АКФ ингибиторы в комбинации с блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Рамиприл и амлодипин.

Код АТХ  C09BB07

Фармакокинетика

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.  Пик концентрации рамиприла в плазме достигается в течение 1 часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56 % и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

Пик плазменной концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2 - 4 часа после приема рамиприла. Равновесное состояние плазменной концентрации рамиприлата достигается, примерно, на 4-й день приёма рамиприла в терапевтической дозе. Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73 %, а рамиприлата - около 56 %. Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и в дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Экскреция метаболитов осуществляется, в основном, через почки. Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в полифазном режиме. Благодаря своему насыщаемому связыванию с АПФ и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме. После многократного приёма рамиприла по одной дозе в день, эффективный период полувыведения рамиприлата составил 13 - 17 часов (при дозировке 5 - 10 мг), а после снижения дозировки до 1,25 – 2,5 мг этот период удлинился. Это различие связано с насыщающей способностью фермента, который связывается с рамиприлатом.

После однократного приема дозы рамиприла признаков содержания рамиприла и его метаболитов в грудном молоке установлено не было. Однако влияние рамиприла на грудное молоко при многократном введении доз препарата остаётся невыясненным.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависим от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Пиковые значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6–12 часов Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объём распределения составляет 21 л/кг (массы тела). Равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается через 7 – 8 дней ежедневного приема препарата. Исследования in vitro показали, что 93–98% циркулирующего в кровотоке амлодипина  связывается с белками плазмы крови. Амлодипин быстро метаболизируется (приблизительно на 90%) в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 10% от исходного соединения и 60% от неактивных метаболитов экскретируется с мочой, 20-25 % с калом. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный элиминационный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов при приеме 1 раз в сутки. Общий клиренс равен 7 мл/мин/кг (при весе пациента 60 кг - 25 л/час). У пожилых пациентов это значение составляет 19 л/час.

Фармакокинетика амлодипина не претерпевает существенных изменений при почечной недостаточности и с увеличением возраста пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме у пациентов пожилого и молодого возраста совпадает. Клиренс амлодипина, как правило, уменьшается с увеличением показателя AUC и периода полувыведения у пожилых пациентов. Увеличение показателя AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было таким же, как у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

Амлодипин экстенсивно метаболизируется с образованием неактивных метаболиты. 10 % от исходного соединения выводится в неизменённом виде с мочой. Изменения плазменных концентраций амлодипина не связаны со степенью почечной недостаточности. Такие пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина. Диализ амлодипина оказывается неэффективным.

Пациенты с  нарушениями функции печени

Период полувыведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени удлиняется.

Фармакодинамика

Радинил - комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор медленных кальциевых каналов (амлодипин) и ингибитор АПФ (рамиприл).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, конкурентно ингибирует активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), снижает скорость превращения ангиотензина I в ангиотензин II. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.

Средний уровень ответа на монотерапию с назначением ингибитора АПФ был ниже в популяции чернокожих (афро-карибских) пациентов с артериальной гипертензией (популяция пациентов с гипертензией, и, как правило, с низким содержанием ренина), чем у пациентов с другим цветом кожи.

Благодаря сосудорасширяющему действию снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах. Обычно не вызывает существенных изменений в почечном кровотоке (в ряде случаев он повышается) и скорости клубочковой фильтрации. Препарат вызывает антигипертензивный эффект как в положении пациента стоя, так и в положении лежа без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

Антигипертензивный эффект начинается через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, максимальный эффект развивается  через 3-6 часов после приема и сохраняется в течение 24 часов. При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3-4 недель и сохраняется при длительном лечении. При кратковременной отмене не наблюдается выраженного повышения артериального давления (отсутствует синдром отмены).

Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в миокардиальные и гладкомышечные сосудистые клетки (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция). Механизм антигипертензивного действия связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, посредством которого облегчаются симптомы стенокардии, полностью не установлен, и может включать:

1) расширение периферических артериол, таким образом, уменьшение общего периферического сопротивления (постнагрузка). Поскольку это не приводит к рефлекторной тахикардии, затраты энергии миокардом и потребность в кислороде снижаются.

2) за счет расширения основных венечных артерий и артериол, как в нормальных, так и ишемизированных областях, происходит улучшение поставки кислорода. За счет этого увеличивается поставка кислорода в миокард, даже в случае спазма венечных артерий (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала).

У пациентов с артериальной гипертензией, однократный прием препарата на протяжении суток обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления, как в положении лежа на спине, так и стоя. Благодаря медленному началу действия, внезапная артериальная гипотензия не характерна.

У пациентов со стенокардией, при однократном приеме в сутки возрастает общее время толерантности к физическим нагрузкам, время до развития приступа стенокардии и время до значимой депрессии сегмента ST, а также уменьшается частота приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток тринитрата глицерила. Это не было связано с нежелательными метаболическими эффектами: препарат не оказывал влияния на уровень липидов в плазме крови, уровень сахара в крови и мочевой кислоты в сыворотке крови, и был полезен у пациентов с бронхиальной астмой.

- артериальная гипертензия, в качестве препарата заместительной терапии, у пациентов у которых одновременное применение  рамиприла и амлодипина в терапевтических дозах, оказывают адекватное действие, как в комбинации, так и по отдельности.

Препарат применяют строго по назначению врача!

Препарат следует принимать в одно и то же время суток, каждый день на протяжении курса лечения, как до еды, так и после неё. Не следует раздавливать или разжёвывать капсулы.

Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула определенной дозировки.

Комбинированный препарат с определенной дозировкой не подходит для начального этапа терапии.

Если возникла необходимость в коррекции дозировки, то может быть изменена доза препарата или могут быть пересмотрены дозировки отдельных компонентов при их свободном сочетании.

Применение препарата в группе взрослых пациентов

Рекомендуется назначать препарат с осторожностью пациентам, принимающим мочегонные средства, поскольку у этих пациентов может произойти нарушение водно-электролитного баланса. Необходимо исследовать почечную функцию и определить уровень калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, лечение рамиприлом должно быть начато только под тщательным врачебным наблюдением, при этом  максимальная суточная доза составляет 2,5 мг рамиприла.

Рекомендуется назначать только тем пациентам, которые были переведены на дозировку 2,5 мг рамиприла, как оптимальную поддерживающую  дозу при подборе дозирования рамиприла.

В случае печеночной недостаточности, период элиминации амлодипина может увеличиваться. Точных рекомендаций по дозированию касательно амлодипина нет, поэтому препарат у этих пациентов должен назначаться с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для определения оптимального сочетания начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушениями функции почек, дозировка препарата подбирается  путём индивидуального определения дозировок рамиприла и амлодипина.

Суточная доза рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью должна устанавливаться с учётом клиренса креатинина.

 - у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, коррекция начальной дозы не требуется; максимальная суточная доза - 10 мг;

 - у пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, а также пациентов с артериальной гипертензией, проходящим процедуру гемодиализа, рекомендуется назначать только в том случае, если пациент был переведён на режим дозирования рамиприла, составляющий 2,5 мг или 5 мг, в качестве оптимальной поддерживающей дозы (установленной в процессе дозирования рамиприла). Пациенты, проходящие процедуру гемодиализа, должны принимать препарат через несколько часов после проведения гемодиализа.

Нет необходимости в коррекции дозировки амлодипина пациентов с нарушениями функции почек.

Амлодипин не выводится в процессе диализа. Пациентам, проходящим процедуру диализа, амлодипин следует назначать с особой осторожностью.

В период лечения препаратом требуется контроль функциональной способности  почек и содержания калия в сыворотке крови. В случае ухудшения почечной функции применение препарата должно быть прекращено, а его компоненты следует назначать в дозах, откорректированных надлежащим образом.

Применение у  пациентов пожилого возраста

Начальная дозы рамиприла должна быть ниже обычной, а последующая коррекция дозировки должна быть более мягкой, из-за высокого риска возникновения побочных эффектов. Не рекомендуется назначать очень старым и немощным пациентам.

Пожилые пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина, однако, повышать дозу препарата следует с осторожностью.

Применение у пациентов детского и подросткового возраста

Не рекомендуется назначать детям и подросткам моложе 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой группе пациентов не установлена.

В отношении рамиприла:

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- головная боль, головокружение, усталость

- гиперкалиемия

- артериальная гипотензия, ортостатического гипотензия, обмороки

- сухой раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка

- воспаление желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, дискомфортные ощущения в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота

- сыпь, макулопапулёзный дерматит

- мышечные спазмы, миалгии

- боль в груди

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

- эозинофилия

- подавленное настроение, тревога, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость

- анорексия, снижение аппетита

- вертиго, парестезии, потеря вкуса, извращение вкуса

- нарушения зрения, включая расплывчатость зрения

- ишемия миокарда, включая стенокардии или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, сердцебиение, периферические отеки

- прилив крови к лицу

- бронхоспазм, включая обострение течения астмы, заложенность носа

- панкреатит (сообщалось об очень редких случаях летального исхода, связанных с применением ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, незначительный ангионевротический отёк кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, запоры, сухость во рту

- повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина

- в исключительных случаях, ангионевротический отек, вызывающий нарушение проходимости дыхательных путей с последующим летальным исходом, зуд, потливость

- артралгия

- почечная недостаточность, в том числе, острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, тяжёлая форма протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина крови

- снижение либидо, преходящая эректильная импотенция

- гипертермия

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

- лейкопения  (в том числе, нейтропения или агранулоцитоз), эритропения, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов

- спутанность сознания

- тремор, нарушения равновесия

- конъюнктивит

- нарушение слуха, шум в ушах

- глоссит

- сосудистый стеноз, гипоперфузия, васкулит

- холестатическая желтуха,  гепатоцеллюлярные поражения

- эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис

- астения

Очень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

- реакции фоточувствительности

Неизвестно (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

- поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия

- анафилактические или анафилактоидные реакции, увеличение количества антиядерных антител

- уменьшение содержания натрия в крови

- нарушение способности к концентрации внимания

- ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемии, нарушения психомоторных реакций, ощущение жжения, паросмия

- синдром Рейно

- афтозный стоматит

- острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался в исключительных случаях)

- гинекомастия

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз в тяжёлой степени, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема и энантема, алопеция

В отношении амлодипина:

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);

- головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения), усталость

- сердцебиение

- прилив крови к лицу

- тошнота, боль в животе

- отеки, отёчность голеностопного сустава

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

- гипергликемия

- изменение настроения (включая тревогу), бессонница, депрессия

- тремор, извращение вкуса, обморок, гипестезия, парестезии

- нарушения зрения (в том числе, диплопия)

- звон в ушах

- артериальная гипотензия

- одышка, ринит

- рвота, диспепсия, изменение моторики кишечника (включая диареи и запоры), ощущение сухости во рту

- алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенная потливость, зуд, сыпь, экзантема

- артралгии, миалгии, мышечные спазмы, боли в спине

- расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания

- нарушение потенции, гинекомастия

- боль в груди, слабость, боль, недомогание

- увеличение или снижение массы тела

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

- спутанность сознания

Очень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

- лейкопения, тромбоцитопения

- артериальная гипертензия, периферическая нейропатия

- инфаркт миокарда, аритмии (в том числе, брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)

- васкулит

- кашель

- панкреатит, гастрит, гиперплазия десен

- желтуха*, гепатит*

- ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация

- повышение уровня печёночных ферментов*

 * В большинстве случаев с холестазом.