Сигнифор® ЛАР: инструкция по применению

Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения 20 мг, 40 мг и 60 мг в комплекте с растворителем

1 флакон содержит

активное вещество – пасиреотида памоат 27,420 мг, 54,840 мг и 82,260 мг (эквивалентно пасиреотида 20 мг, 40 мг и 60 мг),

вспомогательные вещества: поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50), поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50).

1 шприц с растворителем (2 мл) содержит: маннитол, натрия кармеллоза/натрия карбоксиметилцеллюлоза, азот, полоксамер 188, вода для инъекций.

Порошок от слегка желтоватого до желтоватого цвета.

Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны гипоталамуса. Гормоны, замедляющие рост. Пасиреотид.

Код АТХ H01CB05

Фармакокинетика

Пасиреотид для внутримышечного введения представлен микросферами пролонгированного действия. После однократного введения уровни пасиреотида в плазме крови демонстрируют «взрывное» высвобождение в день инъекции с последующим снижением в период со дня 2 до дня 7, а затем — медленное повышение до максимальной концентрации ко дню 21 с переходом в фазу медленного снижения в течение следующих недель одновременно с фазой терминальной деградации полимерной матрицы лекарственной формы.

Всасывание

Относительная биодоступность пасиреотида, вводимого в виде глубокой внутримышечной (в/м) инъекции (препарат Сигнифор® ЛАР), по сравнению с пасиреотидом, вводимым в виде п/к инъекции (препарат Сигнифор®), является полной.

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 0,25 – 0,5 ч. Максимальная концентрация (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения.

На основании данных по биодоступности доклинических исследований на крысах и обезьянах прогнозируется, что абсолютная биодоступность пасиреотида в виде подкожного введения  Сигнифор® ЛАР, у человека будет полной.

Влияние пищевых продуктов на всасывание препарата маловероятно ввиду парентерального пути введения пасиреотида.

Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) показал большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид преимущественно находится в плазме (91%). Препарат умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации.

Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего является субстратом P-гликопротеина. Ожидается, что влияние P-гликопротеина на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. В терапевтических дозах пасиреотид не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), OCT1 (транспортера органических катионов 1) или OATP (органических полипептидов – транспортеров анионов) 1В1, 1В3, 2В1.

Метаболизм

Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.

Выведение

Пасиреотид выводится главным образом через печеночный клиренс (выделение с желчью), и в небольших количествах почками. В исследовании ADME было показано, что  55,9 ± 6,63% дозы выводится в первые 10 дней после приема однократной дозы 600 мкг, в том числе 48,3 ± 8,16% – через кишечник и 7,63 ± 2,03%  - почками.

Клиренс (CL/F) пасиреотида при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) у здоровых добровольцев составляет от 4,5 л/ч до 8,5 л/ч. На основании данных популяционных фармакокинетических анализов, расчетный клиренс (CL/F) составлял около 4,8–6,5 л/ч у пациентов с болезнью Кушинга и около 5,6–8,2 л/час у пациентов с акромегалией.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Равновесное состояние фармакокинетических параметров пасиреотида при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) достигается через 3 месяца применения. При многократном в/м введении пасиреотид в дозах от 10 мг до 60 мг с интервалом 4 недели (каждые 28 дней) у пациентов, фармакокинетические параметры изменялись примерно пропорционально введенной дозе.

Особые категории пациентов:

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Эффективность и безопасность препарата Сигнифор®  ЛАР у пациентов младше 18 лет  не установлена.

Пациенты ≥ 65 лет

Данные анализа применения препарата у пациентов  старше 65 лет ограничены, но не дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата у данной популяции существенно  отличается от применения у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным. В клиническом исследовании введение однократной дозы 900 мкг пасиреотида подкожно пациентам с нарушением функции почек с легкой, средней и тяжелой формой нарушения функции почек и на терминальной стадии нарушения функции почек не оказывало значительного эффекта на общую экспозицию пасиреотида в плазме крови. Экспозиция несвязанного пасиреотида в плазме (AUCinf,u) повышалась у пациентов с нарушением функции почек (легкая форма: 33 %; средняя: 25 %, тяжелая: 99 %, на терминальной стадии нарушения функции почек: 143 %) по сравнению с пациентами контрольной группы.

Пациенты с нарушением функции печени

По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класса B и C по классификации Чайлд-Пью),  при п/к введении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60% и 79%, Cmax повышался на 67% и 69%, а CL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.

Фармакодинамика

Пасиреотид – это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR – соматостатиновые рецепторы): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.

Таблица 1  Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора hsst (hsst1-5)

Представлены средние значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) c учетом стандартной ошибки среднего значения (+СОС), выраженные в нмоль/л (нМ).

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) при акромегалии и АКТГ при болезни Кушинга. Результаты исследований in vitro показали высокий уровень экспрессии hsst5 клетками кортикотропной опухоли у пациентов с болезнью Кушинга, при этом остальные подвиды рецепторов либо не экспрессируются совсем, либо экспрессируются на низком уровне. Пасиреотид связывает и активирует четыре из пяти hsst-рецепторов, особенно hsst5, в кортикотрофах АКТГ продуцирующих аденом, приводя к ингибированию секреции АКТГ. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами cоматостатина, пасиреотид может оказывать воздействие на оба подтипа рецепторов (SSTR 2 и SSTR 5), ответственных за ингибирование секреции СТГ и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), что обуславливает его большую эффективность в лечении пациентов с акромегалией.

Метаболизм глюкозы

В рандомизированном, двойном слепом исследовании механизма действия препарата, проведенном у здоровых добровольцев, развитие гипергликемии при подкожном (п/к) введении пасиреотида в дозах 600 и 900 мкг 2 раза в сутки сопровождалось значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (в частности, глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину. В другом рандомизированном исследовании у здоровых добровольцев эффекты пасиреотида на уровень глюкозы в крови изучали, сравнивая группы участников исследования, получавших пасиреотид п/к в дозе 600 мкг 2 раза в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с гипогликемическим лекарственным препаратом (метформин, натеглинид, вилдаглиптин или лираглутид, соответственно; препараты инсулина не были включены в исследование) на протяжении 7 дней. В данном исследовании было показано, что гипергликемию, вызываемую пасиреотидом, наиболее эффективно корректировали препараты, действующие на инкретиновую систему (агонисты ГПП-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

Влияние на электрофизиологию сердца

Эффект пасиреотида (вводимого подкожно) на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений; в случае применения пасиреотида в дозе 600 мкг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч  (-10,39 мин-1), а в случае применения пасиреотида в дозе 1950 мкг 2 раза в сутки – через 0,5 ч (-14,91 мин-1). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Максимальные концентрации для максимальной дозы препарата Сигнифор® ЛАР - 60 мг у пациентов с акромегалией и нормальной функцией печени и 40 мг у пациентов с акромегалией и нарушениями функции печени средней степени тяжести - составляют 25,8 нг/мл и 28,8 нг/мл, соответственно, и сходны со значением максимальной концентрации пасиреотида при его п/к введении в дозе 600 мкг 2 раза в сутки (24,3 нг/мл) и ниже его максимальной концентрации при п/к введении в дозе 1 950 мкг 2 раза в сутки (80,6 нг/мл).

Удлинение интервала QT на фоне применения пасиреотида не связано с его эффектом на калиевые hERG-каналы. Для измерения способности сердечной мышцы восстанавливаться после очередного сокращения и оценки возможного проаритмогенного действия пасиреотида проводили непрерывное электрокардиографическое исследование (ЭКГ) на протяжении 24 часов. Пасиреотид статистически значимо улучшал все параметры восстановления сердечной мышцы на фоне удлинения интервала QT, из чего следует, что удлинение интервала QT, опосредованное пасиреотидом, возможно не связано с повышенным риском развития аритмий. Кроме того, количественный анализ морфологии зубца T не выявил никаких изменений, указывающих на нарушение пространственной гетерогенности реполяризации миокарда на фоне применения пасиреотида.

- лечение взрослых пациентов с акромегалией, которым хирургическое лечение не показано, либо было неэффективным, либо не  достигшим адекватного контроля при лечении другим аналогом соматостатина

- лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга при невозможности или хирургическом вмешательстве

Использование препарата в дозе 60 мг возможно только при лечении акромегалии.

Акромегалия

При лечении акромегалии рекомендуемая начальная доза препарата Сигнифор®  ЛАР составляет 40 мг каждые 4 недели.

Если после 3-х месяцев лечения в дозе 40 мг препаратом Сигнифор® ЛАР не удается достичь целевых показателей концентрации СТГ и ИФР-1, возможно увеличение дозы препарата до максимальной (60 мг).

В случае возникновения нежелательных реакций или избыточного терапевтического эффекта (ИФР-1<нижней границы нормы), предположительно связанных с применением препарата, может потребоваться уменьшение дозы препарата Сигнифор® ЛАР. Временное или постоянное уменьшение дозы возможно путем ее поэтапного снижения.

Болезнь Кушинга

При лечении болезни Кушинга рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг пасиреотида, вводимого внутримышечно, каждые 4 недели.

Клиническую эффективность проводимого лечения необходимо оценить через месяц терапии сигнифором и затем периодически. С учетом ответа и переносимости каждые 2–4 месяца выполняется титрация дозы. Максимальная рекомендуемая доза сигнифора при болезни Кушинга составляет 40 мг каждые 4 недели. При отсутствии клинической эффективности рекомендуется прекратить прием препарата.

В ходе контроля подозреваемых нежелательных явлений или гиперреакций на лечение (уровни кортизола < нижней границы нормы) может потребоваться уменьшение дозы сигнифора, временная или постоянная отмена препарата.

Переход с подкожных инъекций на внутримышечные при болезни Кушинга

Клинические данные по переходу с подкожной на внутримышечные инъекции препарата пасериотид отсутствуют. В случае необходимости подобного перехода при лечении болезни Кушинга рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг пасиреотида, вводимого внутримышечно, каждые 4 недели.

Необходимо следить за ответом и переносимостью препарата у пациента. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Пропуск дозы

Если доза препарата Сигнифор® ЛАР пропущена, инъекции следует вводить как можно скорее, после этого назначение  следующей дозы инъекции должно быть запланировано через 4 недели  для возобновления стандартного графика назначения каждые 4 недели.

Способ введения

Препарат можно вводить только глубоко в ягодичную мышцу.

Процедура приготовления суспензии препарата Сигнифор® ЛАР включает 2 критических этапа. В случае несоблюдения соответствующих указаний надлежащая доставка лекарственного препарата может оказаться невозможной.

Набор для инъекции должен достичь комнатной температуры. Достаньте набор для инъекции из холодильника и, прежде чем приступать к приготовлению суспензии, оставьте набор для инъекции при комнатной температуре не менее чем на 30 минут (но не более 24 часов).

После добавления растворителя аккуратно перемешайте содержимое, перемещая флакон в горизонтальной плоскости, в течение, по крайней мере, 30 секунд до тех пор, пока не сформируется гомогенная суспензия.

 Компоненты набора для инъекции:

a. Один флакон с порошком препарата Сигнифор® ЛАР

b. Один предварительно наполненный шприц с растворителем для приготовления суспензии

c. Один адаптер для флакона для приготовления лекарственного препарата

d. Одна безопасная игла для инъекции (20G x 1.5”)

Чтобы надлежащим образом приготовить суспензию препарата Сигнифор® ЛАР для глубокой внутримышечной инъекции, тщательно следуйте указаниям, приведенным ниже.

Суспензию препарата Сигнифор® ЛАР следует готовить непосредственно перед введением.

Инъекцию препарата Сигнифор® ЛАР должен проводить только медицинский работник, имеющий соответствующий опыт.

	Этап 1: Достаньте набор для инъекции препарата Сигнифор® ЛАР из холодильника. ВНИМАНИЕ: Приступать к процедуре приготовления следует только после того, как набор для инъекции достигнет комнатной температуры. Перед тем, как приступать к приготовлению суспензии, оставьте набор при комнатной температуре не менее чем на 30 минут (но не более 24 часов). Примечание: При необходимости набор для инъекции можно снова поставить в холодильник.
	Этап 2: Снимите с флакона пластиковую крышку, протрите резиновую пробку флакона спиртовой салфеткой.
	Удалите пленку с упаковки, в которой находится адаптер для флакона, но НЕ вынимайте его из упаковки. Удерживая за упаковку адаптера для флакона, поместите его на верхушку флакона и протолкните адаптер для флакона до конца вниз, пока он не зафиксируется (при этом вы должны услышать щелчок).
	Удерживая упаковку адаптера для флакона за верхнюю часть, приподнимите её вертикально вверх и удалите упаковку с адаптера для флакона.
	Этап 3: Снимите колпачок с предварительно наполненного шприца с растворителем для приготовления суспензии и аккуратно навинтите шприц на адаптер для флакона.
	Медленно протолкните поршень вниз до конца с тем, чтобы весь растворитель из предварительно наполненного шприца оказался во флаконе.
	Этап 4: ВНИМАНИЕ: Удерживая поршень в нажатом положении, аккуратно перемещайте флакон в горизонтальной плоскости в течение, по крайней мере, 30 секунд до тех пор, пока не сформируется однородная суспензия. Если порошок суспендирован не полностью, снова аккуратно перемешайте содержимое, перемещая флакон в горизонтальной плоскости в течение 30 секунд.
	Этап 5: Переверните флакон с присоединенным к нему шприцем дном вверх, медленно оттяните поршень вниз, чтобы отобрать содержимое флакона в шприц.
	Отвинтите шприц от адаптера для флакона.

Этап 6: Навинтите на шприц безопасную иглу для инъекции.

Снимите с иглы защитный колпачок, потянув его вверх по линии иглы. Во избежание седиментации, вы можете поддерживать однородность суспензии, слегка покачивая шприц. Слегка постучите по шприцу для того, чтобы видимые пузырьки воздуха поднялись наверх, после чего удалите их из шприца, осторожно нажимая на поршень. Теперь суспензия препарата Сигнифор® ЛАР готова для немедленного введения.

Этап 7: Препарат Сигнифор® ЛАР следует вводить только глубоко внутримышечно. НИ ПРИ КАКИХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ не вводите его внутривенно. Подготовьте место инъекции, протерев его спиртовым тампоном. Введите иглу до конца в правую или левую ягодичную мышцу под углом 90° к поверхности кожи. Немного оттяните поршень назад, чтобы убедиться в том, что игла не вошла в кровеносный сосуд (если игла попала в кровеносный сосуд, введите её в другое место). Медленно надавите на поршень до полного опустошения шприца. Выньте иглу из места инъекции и приведите в действие откидной предохранитель (как показано ниже, см. Этап 8).

Этап 8 Накиньте на иглу откидной предохранитель одним из 2 способов, показанных ниже: либо прижмите шарнирный участок предохранителя к твердой поверхности (рисунок A),  либо протолкните шарнир вперед указательным пальцем (рисунок B).   Когда вы услышите щелчок, вы можете быть уверены, что предохранитель зафиксирован.  Сразу же выбросьте использованный шприц в контейнер для острых предметов.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Акромегалия: рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренной формой печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) составляет 20 мг каждые 4 недели. Максимальная рекомендуемая доза для данной группы пациентов составляет 40 мг каждые 4 недели (см. раздел «Фармакокинетика»).

Болезнь Кушинга: рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренной формой печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при болезни Кушинга составляет 10 мг каждые 4 недели. Максимальная рекомендуемая доза для данной группы пациентов составляет 20 мг каждые 4 недели (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Сигнифор® ЛАР не следует применять  пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение у пациентов в возрасте ≤ 18 лет

Не рекомендуется применять препарат Сигнифор® ЛАР детям и подросткам с акромегалией, так как отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов.

Применение у пациентов в возрасте ≥ 65 лет

Клинические данные по эффективности и безопасности применения у данной группы ограничены, но нет никаких доказательств того, что требуется коррекция дозы препарата у данной категории пациентов.

Правила применения препарата

Введение препарата Сигнифор® ЛАР должно осуществляться опытным медицинским работником только в виде глубокой внутримышечной инъекции в ягодичную мышцу. Суспензию препарата Сигнифор® ЛАР следует готовить непосредственно перед введением. При повторных инъекциях следует чередовать левую и правую ягодичные мышцы.

Данные о профиле безопасности

Профиль безопасности пасиреотида в виде внутримышечной инъекции соответствовал аналогам соматостатина, за исключением более тяжелой степени и частоты развития гипергликемии в группе, в которой пасиреотид вводили в виде внутримышечной инъекции. У пациентов с акромегалией и пациентов с болезнью Кушинга отмечался преимущественно сопоставимый профиль безопасности пасиреотида в виде внутримышечной инъекции.

Акромегалия

Оценка безопасности проводилась на 491 пациенте с акромегалией, получающем пасиреотид (419 пациентов получали пасиреотид в виде внутримышечной инъекции и 72 пациента — в виде подкожной инъекции) в исследованиях фазы I, II и III. Наиболее частые нежелательные реакции (частота возникновения ≥ 1/10) по сводным данным исследований III фазы C2305 и C2402 (в порядке убывания): диарея (наиболее частая в исследовании C2305), желчекаменная болезнь, гипергликемия (самые часты в исследовании C2402) и сахарный диабет. Нежелательные реакции 3-й и 4-й степени токсичности были связаны с развитием гипергликемии.

Болезнь Кушинга

Оценка безопасности внутримышечной инъекции проводилась на основе данных по 150 пациентам с болезнью Кушинга, которые получали пасиреотид в ходе исследования III фазы C2304 (средняя продолжительность воздействия: 57 недель). Пациентов рандомизировали на группы в соотношении 1 : 1 для получения пасиреотида в начальных дозах 10 мг или 30 мг, с возможностью увеличения дозы до 40 мг каждые 28 дней. Наиболее частые нежелательные реакции (частота возникновения ≥ 1/10) по данным исследования III фазы G2304: гипергликемия, диарея, желчекаменная болезнь и сахарный диабет. Более высокая частота и степень тяжести нежелательных реакций отмечалась при повышенной начальной дозе, равной 30 мг, что не соответствовало всем нежелательным реакциям. Побочные реакции перечислены в соответствии с частотой возникновения: очень часто > 1/10, часто > 1/100 и <1/10, нечасто >1/1000 и <1/100, редко >1/10000 и <1/ 1000, очень редко <1/10000.

Очень часто > 1/10

гипергликемия, сахарный диабет

диарея, тошнота, боль в области живота*

усталость

холелитиаз

алопеция

Часто > 1/100 и <1/10

анемия

адреналовая недостаточность*, снижение кортизола в крови

сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, снижение аппетита

головокружение, головная боль

синусовая брадикардия**, удлинение интервала QT

вздутие живота, рвота

холецистит*, холестаз

выпадение волос, зуд

реакции в месте введения***

повышение активности креатининфосфокиназы в крови, повышение активности аланинаминотрасферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение гликозилированного гемоглобина (HbA1c), повышение уровня липазы

Нечасто > 1/1000 и <1/100

повышение активности амилазы, пролонгированное протромбиновое время

* Сгруппированные термины: недостаточность надпочечников включает недостаточность надпочечников и снижение уровня кортизола

в крови.

** Синусовая брадикардия включает брадикардию и синусовую брадикардию. Боль в животе включает боль в области живота и боль в верхней части живота.

*** Реакция в месте инъекции препарата включает следующие термины предпочтительного употребления: боль в месте инъекции, узел в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, синяк в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакция в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции и опухание в месте инъекции препарата. Холецистит включает острый холецистит и хронический холецистит. Утомляемость включает утомляемость и астению.

Описание отдельных побочных действий

Нарушение метаболизма глюкозы

Акромегалия

В исследовании III фазы  (С2305) у пациентов с акромегалией повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак было наиболее частым лабораторным нарушением 3/4 степени тяжести. Повышенные уровни глюкозы в плазме крови натошак в основной и продленной фазе данного исследования, относящиеся к побочным эффектам 3  степени, были зарегистрированы у 9,6% и 0,6% пациентов, а побочные эффекты 4  степени - у 0,6% и 0 пациентов, получавших Сигнифор ЛАР и Сандостатин ЛАР, соответственно. В абсолютном выражении, среднее повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c у всех пациентов, получавших препарат Сигнифор® ЛАР, было примерно одинаковым (вне зависимости от исходных значений). Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c достигали максимума в течение первых 3 месяцев применения препарата Сигнифор® ЛАР.

В основной и продленной фазе исследования C2305, возникновение таких побочных эффектов, как сахарный диабет и гипергликемия, привело к выходу из исследования у 3 пациентов (1,7%) по сравнению с 2 пациентами (1,1%) и у 2 пациентов (1,1%) по сравнению с 0 пациентами в группах лечения Сигнифор ЛАР и Сандостатин ЛАР, соответственно.

Повышение уровня глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c отмечалось при лечении препаратом Сигнифор ЛАР. Данный побочный эффект был обратимым после прекращения терапии, что подтверждалось быстрым снижением уровней  FPG и HbA1c у пациентов, перешедших из группы Сигнифор ЛАР в группу Сандостатин ЛАР в  продленной фазе исследования C2305. Значения FPG и HbA1c возвращались к исходному уровню, сопоставимому с таковым у пациентов в группе Сандостатин ЛАР в основной фазе исследования.

Степень тяжести и частота развития гипергликемии в обоих базовых исследованиях в группе, принимавшей сигнифор в виде внутримышечной инъекции, были выше, чем в группе активного контроля (октреотид в виде внутримышечной инъекции или ланреотид в виде глубокой подкожной инъекции). По результатам сводного анализа двух базовых исследований, общая частота развития ассоциированных с гипергликемией нежелательных явлений составила 58,6 % (всех степеней тяжести) и 9,9 % (степени 3 и 4 по критериям оценочной шкалы общих критериев токсичности) в группе, принимавшей сигнифор в виде внутримышечных инъекций, и 18,0 % (всех степеней тяжести) и 1,1 % (степени 3 и 4 общих критериев токсичности) в группе активного контроля. В базовом исследовании с участием пациентов, не достигших адекватного контроля, в ходе приема аналога соматостатина доля пациентов, ранее не принимавших антидиабетические средства и требовавших инициацию антидиабетической терапии во время исследования, составляла 17,5 % и 16,1 % в группах, принимавших сигнифор в дозах 40 мг и 60 мг, в сравнении с 1,5 % в группе активного контроля. В базовом исследовании с участием пациентов, ранее не получавших медицинское лечение, доля пациентов, требовавших инициации антидиабетического лечения во время исследования, составляла 36 % в группе, принимавшей сигнифор, и 4,4 % в группе активного контроля.

Болезнь Кушинга

В исследовании III фазы G2304 у пациентов с болезнью Кушинга повышенный уровень содержания глюкозы в крови натощак был самым распространенным отклонением лабораторных показателей от нормы 3/4-й степени по критериям оценочной шкалы общих критериев токсичности (14,7 % пациентов); реакции 4-й степени не выявлены. На момент включения в исследование у пациентов с нормальной гликемией отмечалось менее выраженное повышение средних уровней HbA1c в сравнении с пациентами, предрасположенными к диабету, или пациентами с диабетом. Обычно повышение средних уровней содержания глюкозы в крови натощак отмечалось в течение первого месяца лечения при их снижении и стабилизации в ходе последующих месяцев. Повышения уровней содержания глюкозы в крови натощак и HbA1cзависели от дозы; после отмены пасиреотида в виде внутримышечной инъекции уровни обычно снижались, но оставались выше исходных величин. Общая частота развития ассоциированных с гипергликемией нежелательных явлений составила 75,3 % (всех степеней тяжести) и 22,7 % (степень 3 по критериям оценочной шкалы общих критериев токсичности). В связи с развитием нежелательных реакций гипергликемии и сахарного диабета 3 % (2,0 %) и 4 (2,7 %) пациента соответственно прекратили получать

препарат.

Повышенные показатели уровня глюкозы в плазме натощак и HbA1c в ходе лечения пасиреотидом в виде внутримышечных инъекций приходят в норму после прекращения лечения. У пациентов, получающих препарат Сигнифор® ЛАР, следует контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c в соответствии с установленными рекомендациями.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного  тракта

Как и в случае других аналогов соматостатина, на фоне применения пасиреотида часто отмечались желудочно-кишечные расстройства. Обычно подобные явления характеризовались низкой степенью выраженности, не требовали вмешательства и разрешались на фоне продолжающегося лечения. Что касается пациентов с акромегалией, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались реже в группе пациентов, не достигших адекватного контроля, чем в группе пациентов, ранее не получавших лечение.

Реакции в месте введения

В исследованиях III фазы реакции в месте инъекции препарата (например, боль в месте инъекции препарата, дискомфорт в месте инъекции препарата) были 1-й или 2-й степени тяжести. Максимальное количество таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев лечения. В ходе исследований с участием пациентов с акромегалией реакции были сопоставимы между группами пациентов, получающих Сигнифор® ЛАР внутримышечно и Сандостатин® ЛАР внутримышечно. Наблюдалась меньшая частота реакций в группе пациентов, не достигших адекватного контроля, чем в группе пациентов, ранее не получавших лечение. Удлинение интервала QT

В исследовании C2305 доля пациентов с акромегалией, у которых впервые наблюдалось существенное удлинение интервалов QT/QTc,

была сопоставима между группой, получающей препарат Сигнифор® ЛАР внутримышечно, и группой, принимающей препарат Сандостатин® ЛАР внутримышечно, вплоть до достижения критических точек; в нескольких случаях показатели выходили за границы нормы. Показатель QTcF > 480 мс отмечен у 3 пациентов из группы пасиреотида внутримышечно и 2 пациентов из группы октреотида внутримышечно, удлинение интервала QTcF > 60 мс от исходного значения отмечено у 2 и 1 пациента в двух группах соответственно. В исследовании C2402 единственный случай выхода показателя за границы нормы в QTcF > 480 мс наблюдался у 1 пациента в группе, принимающей пасиреотид в дозе 40 мг. В исследовании G2304 с участием пациентов с болезнью Кушинга показатель QTcF > 480 мс отмечен у 2 пациентов. В любых базовых исследованиях не выявлено показателей QTcF >500 мс. Активность ферментов печени

В ходе клинических исследований временное повышение содержания печеночных ферментов отмечалось при использовании аналогов соматостатина и у здоровых пациентов, и у пациентов, получавших пасиреотид. Повышение содержания печеночных ферментов, как правило, не сопровождалось симптомами, имело легкую форму и проходило в ходе продолжения лечения. Сообщалось о нескольких случаях повышения АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы и уровня билирубина более чем в 2 раза от верхней границы нормы при введении препарата подкожно, при этом данные нежелательные реакции отсутствовали в группе пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно. Все случаи сопутствующего повышения указанных показателей определены в течение десяти дней с момента начала терапии. Пациенты выздоровели без клинических осложнений, а показатели проб печеночной функции вернулись к исходным значениям по окончании лечения. Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени до начала и во время терапии препаратом Сигнифор® ЛАР, по клиническим показаниям.

Активность ферментов поджелудочной железы

В клинических исследованиях на фоне применения пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и носили обратимый характер при продолжении терапии. Тем не менее, развитие панкреатита следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, вследствие наличия связи между развитием холелитиаза и острого панкреатита.