Вифенд (таблетки): инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - вориконазол 50 мг,

вспомогательные вещества:

ядро: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

оболочка опадрай белый (OY - LS - 28914): гипромеллоза, титана диоксид

(E 171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат.

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с выдавленной маркировкой «Pfizer» на одной стороне и «VOR50» на другой.

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Вориконазол.

Код АТХ J02АС03

Фармакокинетика

Общая характеристика фармакокинетики

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых лиц, представителей особых групп и пациентов с грибковой инфекцией. Во время перорального применения вориконазола в дозе 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с повышенным риском аспергиллеза (в основном в связи со злокачественными новообразованиями лимфоидной или кроветворной ткани) наблюдаемые фармакокинетические характеристики препарата, такие как скорость и равномерность всасывания, способность к накоплению и отсутствие линейной зависимости фармакокинетических параметров от дозы, были схожими с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Фармакокинетика вориконазола имеет нелинейный характер за счет насыщения метаболических путей его превращений. При увеличении дозы наблюдается более выраженное повышение уровня воздействия. Согласно расчетам, увеличение принимаемой перорально дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению воздействия (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. При применении пероральной поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается уровень воздействия вориконазола, аналогичный таковому при внутривенном введении препарата в дозе 3 мг/кг. При применении пероральной поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается воздействие вориконазола, аналогичное воздействию при внутривенном введении в дозе 4 мг/кг. При пероральном применении рекомендуемых насыщающих доз концентрации вориконазола в плазме крови, близкие к равновесным,  достигаются в течение первых 24 часов приема препарата. Без применения насыщающей дозы  два раза в сутки наблюдается накопление препарата с достижением равновесной концентрации вориконазола в плазме крови у большинства пациентов к 6 - му дню.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1 - 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола при этом составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с высоким содержанием жира значения Cmax и AUCτ уменьшаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от изменений рН желудочного сока.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Связывание с белками плазмы составляет 58 %.

Вориконазол в концентрациях, поддающихся определению, обнаруживается в  спинно - мозговой жидкости.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется печеночными изоферментами цитохрома P - 450  -  CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Для фармакокинетики вориконазола характерна значительная межиндивидуальная вариабельность.

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Для этого фермента характерен генетический полиморфизм. Например, низкой активности метаболизирующих вориконазол ферментов можно ожидать у 15 - 20 % представителей азиатской расы. Среди представителей европеоидной и негроидной рас распространенность лиц с низкой метаболизирующей активностью ферментов составляет 3 - 5 %. Исследования у здоровых представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с низкой метаболизирующей активностью ферментов экспозиции (AUCτ) препарата в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью. У гетерозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов воздействие вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов.

Основным метаболитом вориконазола является N - оксид, доля которого составляет 72 % от циркулирующих меченных радиоактивной меткой метаболитов в плазме крови. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Выведение

Вориконазол элиминируется посредством метаболизма в печени, при этом в неизмененном виде с мочой выделяется менее 2 % дозы препарата.

После многократного перорального приема меченного радиоактивной меткой вориконазола в моче обнаруживают примерно 83 % радиоактивной метки соответственно, основная часть которой (> 94 %) выводится в течение первых 96 часов.

Продолжительность терминального периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального приема 200 мг препарата. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет прогнозировать параметры накопления или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

В исследовании с многократным пероральным применением вориконазола значения Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % выше, чем у молодых здоровых мужчин (18 - 45 лет). В этом же исследовании не было выявлено существенных различий в значениях Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет).

Клинические исследования коррекция дозы в зависимости от пола пациентов не проводились. Профиль безопасности и концентрации вориконазола в плазме крови у женщин и мужчин были схожими. Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Пожилые пациенты

В исследовании с многократным пероральным применением вориконазола значения Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были на 61 % и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18 - 45 лет). Существенных различий в значениях Cmax и AUCτ между здоровыми пожилыми женщинами (≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18 - 45 лет) не наблюдалось.

В терапевтических исследованиях коррекции дозы в зависимости от возраста пациентов не осуществлялась. Была установлена взаимосвязь между концентрациями вориконазола в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасность препарата у пациентов молодого и пожилого возраста был схож, поэтому необходимость в коррекции дозы у лиц пожилого возраста отсутствует.

Пациенты детского возраста

Дозы препарата, рекомендуемые к применению у детей и подростков, определены по результатам популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет.

У детей отмечались более выраженные индивидуальные отличия, чем у взрослых.

Прогнозируемый суммарный уровень воздействия (AUCt) у детей после приема поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) два раза в сутки был сопоставим с таковым у взрослых после приема препарата в дозе 200 мг два раза в сутки.

Биодоступность препарата при пероральном приеме у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела может быть снижена. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Уровни воздействия вориконазола у большинства подростков были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших вориконазол по такой же схеме лечения. Однако у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела наблюдался более низкий уровень воздействия вориконазола, чем у взрослых. Вполне вероятно, что у этих пациентов метаболизм препарата более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать детские дозы вориконазола.

Нарушение функции почек

В исследовании с однократным пероральным приемом исследуемого препарата (200 мг) фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41 - 60 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина < 20 мл/мин) степени существенно не зависела от нарушения функции почек. Степень связывания вориконазола с белками плазмы была сходной у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

После однократного перорального приема вориконазола в дозе 200 мг у пациентов с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлда - Пью) показатель AUC был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками крови.

В исследовании с многократным пероральным приемом препарата значение AUCτ было схожим у пациентов с циррозом печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда - Пью), получавших вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг два раза в сутки, и у участников с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг два раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда - Пью) отсутствуют.

Фармакодинамика

Вифенд® - противогрибковый препарат триазольной группы.

Механизм действия

Основной механизм действия вориконазола заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р - 450 реакции деметилирования 14 -альфа - ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14 - альфа - метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового действия вориконазола. Показано, что вориконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р - 450 грибов,  чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P - 450 млекопитающих.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

В клинических исследованиях медиана средней и максимальной концентрации препарата в плазме крови у отдельных пациентов равнялась 2425 нг/мл (межквартильный размах от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный размах от 2027 до 6302 нг/мл), соответственно. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в исследованиях с его применением в терапевтических целях не выявлено; в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях такая связь не изучалась.

В результате анализа данных по фармакокинетике и фармакодинамике была выявлена положительная связь между концентрациями вориконазола в плазме и отклонениями от нормы биохимических показателей функции печени и нарушениями зрения. Коррекция дозы в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях не изучалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В условиях in vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия и активен против грибов рода Candida (включая устойчивые к флуконазолу штаммы C. krusei, а также устойчивые штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидным действием относительно всех исследованных грибов рода Aspergillus. Кроме того, в условиях in vitro вориконазол обладает фунгицидным действием против новых патогенных грибов, в том числе грибов рода Scedosporium или Fusarium, имеющих ограниченную чувствительность к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность, определяемая как частичный или полный ответ, была показана относительно грибов рода Aspergillus, в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; грибов рода Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; а также против ограниченного количества грибов C. dubliniensis, C. inconspicua, и видов C. guilliermondii, Scedosporium, в том числе S. apiospermum, S. prolificans;кроме того, грибов рода Fusarium.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных грибами рода Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, рода Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, рода Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и грибами рода Trichosporon, включая инфекции, вызванные грибами T. beigelii.

Активность препарата в условиях in vitro по отношению к клиническим штаммам наблюдалась для грибов рода Acremonium, рода Alternaria, рода Bipolaris, рода Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, причем рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

В условиях in vitro выявлена активность вориконазола в отношении грибов рода Curvularia и рода Sporothrix.

Пограничные значения

К видам, которые чаще всего служат причиной грибковых инфекций у человека, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако активность вориконазола in vitro в отношении различных видов грибов рода Candida неодинакова. В частности, МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу изолятов C. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибы рода Candida необходимо идентифицировать до уровня вида. При возможности выполнения исследования по определению чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МИК могут интерпретироваться с использованием критериев границ чувствительности Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам (EUCAST).

Границы чувствительности согласно EUCAST

1 Штаммы с величинами МИК выше пограничного значения чувствительности (Ч) выявлялись редко или не выявлялись вообще. Идентификацию любого из таких изолятов и исследование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно и в случае подтверждения полученного результата изолят следует направить в поверочную лабораторию.

2 В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызванными C. glabrata, ответ на терапию вориконазолом был на 21 % ниже, чем у пациентов с инфекциями, вызванными C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако этот сниженный ответ не коррелировал с повышенными значениями МИК.

3 В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei, ответ на терапию вориконазолом был сопоставим с ответом на терапию у пациентов с инфекциями, вызванными C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако поскольку для анализа по критериям EUCAST было доступно лишь 9 случаев инфекции, на данный момент доказательных данных для установления клинических пограничных значений для C. krusei недостаточно.

4 EUCAST не установил не зависящих от вида возбудителя пограничных значений для вориконазола.

Опыт клинического применения

В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ на лечение.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом и неблагоприятным прогнозом

В условиях in vitro вориконазол проявляет противогрибковое действие против вида Aspergillus. Эффективность вориконазола и его положительное влияние на выживаемость в сравнении со стандартной терапией амфотерицином B при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза были показаны в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся на исходном уровне) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов на протяжении 84 - дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, при этом были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в плане продолжительности периода до наступления смерти, так и в плане продолжительности периода до отмены препарата в связи с его токсичностью.

Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100% - ой летальностью).

Эти исследования включали случаи аспергиллеза головного мозга, придаточных пазух носа, легких и диссеминированной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга и органов, у пациентов с гемобластозами, другими злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола в сравнении с амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве первичной терапии кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследовании участвовали 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. Девять пациентов в группе вориконазола и 5 пациентов в группе амфотерицина В с последующим применением флуконазола также имели грибковую инфекцию глубоких тканей, подтвержденную микологическим исследованием. Пациенты с почечной недостаточностью в это исследование не включались. Медианная продолжительность лечения составляла 15 дней в обеих группах лечения. В соответствии с проведенной Комитетом по анализу данных (КАД) оценкой результатов, которые были маскированы в отношении исследовавшегося лекарственного препарата, при первичном анализе благоприятный ответ определялся как исчезновение или ослабление всех клинических признаков и симптомов инфекции с отсутствием грибов рода Candida в крови и в инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после окончания терапии (ОТ). Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после ОТ, рассматривались как не ответившие на лечение. В этом анализе благоприятный ответ наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах лечения.

При вторичном анализе, в котором использовались результаты оценки ответа КАД в самой последней временной точке (при ОТ или через 2, 6 или 12 недель после ОТ), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65 % и 71 % соответственно.

Серьезные рефрактерные инфекции, вызванные грибами рода Candida

В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с серьезными рефрактерными системными инфекциями, вызванными грибами рода Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 пациентов полный ответ, у 9 пациентов частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду albicans, благоприятный ответ на лечение наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 - полный ответ, у 1 - частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались немногочисленными результатами определения чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium и Fusarium

Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов.

Грибы рода Scedosporium. Благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 (у 6 пациентов полный ответ и у 10 пациентов частичный ответ) из 28 пациентов с инфекцией, вызванной S. apiospermum, и у 2 (в обоих случаях частичный ответ) из 7 пациентов с инфекцией, вызванной S. prolificans.  Помимо этого, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая грибы рода Scedosporium.

Грибы рода Fusarium. Семь (3 пациента с полным ответом и 4 пациента с частичным) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. У 3 из этих 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 - инфекция придаточных пазух носа и у 3 пациентов - диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов исход лечения был удачным.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекций, наблюдалась непереносимость применявшейся ранее противогрибковой терапии или устойчивость к ней.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) - эффективность при применении у реципиентов ТГСК (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток), ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ.

Вориконазол сравнивали с итраконазолом при применении в качестве первичной профилактики в ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Благоприятным результатом лечения считалась возможность продолжать профилактическое применение исследуемого препарата на протяжении 100 дней после трансплантации ГСК (без перерыва длительностью > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении 180 дней после трансплантации ГСК. В модифицированной в соответствии с назначенным лечением (MITT) группе насчитывалось 465 реципиентов аллогенных ГСК, причем у 45 % пациентов был острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Среди всех пациентов 58 % лиц предстояло миелоаблативное кондиционирование. Профилактическое применение исследуемого препарата начинали непосредственно после трансплантации ГСК: 224 пациента получали вориконазол, и 241 пациент получал итраконазол. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Вторичная профилактика ИГИ - эффективность при применении у реципиентов, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ

Применение вориконазола в качестве вторичной профилактики изучалось в ходе открытого, несравнительного, многоцелевого исследования с участием взрослых пациентов, реципиентов аллогенных ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. В качестве первичной конечной точки использовали частоту инфицирования подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении первого года после трансплантации ГСК. Популяция MITT состояла из 40 пациентов, ранее инфицированных ИГИ, включая 31 пациента с аспергиллезом, 5 пациентов с кандидозом и 4 пациента с другими ИГИ. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 95,5 дня.

Подтвержденные или подозреваемые ИГИ развились у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации ГСК, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (обе инфекции как рецидив имевшейся ранее ИГИ) и один случай зигомикоза. Выживаемость на 180 - й день составила 80,0 % (32/40), а через 1 год - 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии

В клинических исследованиях пациенты получали вориконазол более 12 недель, некоторые из них принимали препарат более 6 месяцев.

Пациенты детского возраста

Вориконазол применялся для лечения детей в возрасте от 9 месяцев до 15 лет с подтвержденными или подозреваемыми инвазивными грибковыми инфекциями.

У большинства пациентов предыдущая противогрибковая терапия была неэффективной. Остальные получали вориконазол в рамках программ применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения. Основными заболеваниями у этих пациентов являлись гемобластозы и хронический гранулематозов. Наиболее распространенным грибковым заболеванием, по поводу которого пациенты получали лечение, являлся аспергиллез (70 %).

Клинические исследования по оценке интервала QTc

Для оценки влияния трех пероральных доз вориконазола и кетоконазола на интервал QTc было проведено плацебо - контролируемое, рандомизированное, перекрестное исследование с однократным приемом препарата здоровыми добровольцами. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1 мсек, 4,8 мсек и 8,2 мсек после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола, соответственно, и 7,0 мсек после применения кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не составляло ≥ 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Случаи удлинения интервала выше потенциально клинически значимого порогового значения 500 мсек отсутствовали.

Вифенд® следует применять, главным образом, у пациентов с прогрессирующими и потенциально жизнеугрожающими инфекциями:

- лечение инвазивного аспергиллеза
- лечение кандидемии у пациентов без нейтропении 
- лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C. krusei)
- лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium

- профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и у которых имеется высокий риск развития этих инфекций.

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов - возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Режим дозирования

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие нарушения электролитного обмена, как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Вифенд® следует принимать не менее чем за 1 ч до или спустя не менее 1 ч после еды.

Терапия

Применение у взрослых

Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации вориконазола в плазме крови, близкой к равновесной концентрации.

Учитывая высокую биодоступность Вифенда® при приеме внутрь (96 %), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

Продолжительность терапии

Длительность терапии должна быть максимально короткой с учетом клинического и микологического ответа у пациентов. При длительном применении вориконазола (в течение более 180 дней (6 месяцев)) требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы у взрослых

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг два раза в сутки. Для пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг два раза в сутки.

В случае непереносимости высоких доз препарата, дозу постепенно снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг два раза в сутки (или 100 мг два раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае применения в целях профилактики

Применение у детей (от 6 до < 12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг)

Вориконазол следует назначать в таких же дозах, как и у детей, поскольку у подростков младшего возраста метаболизм вориконазола более сходен с метаболизмом у детей, чем у взрослых.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата; возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в два раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет, независимо от массы тела)

Вориконазол следует применять как у взрослых.

Коррекция дозы у детей (дети (от 6 до < 12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг))

В случае недостаточного ответа пациента на лечение доза может быть увеличена с шагом  50 мг при первоначальном использовании  максимальной  дозы для перорального приема 350 мг. При непереносимости Вифенда® дозу постепенно следует снижать с шагом шагом 50 мг при первоначальном использовании  максимальной дозы для перорального приема 350 мг).

Применение препарата у детей в возрасте от 6 до < 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Профилактика у взрослых и детей

С целью профилактики лечение рекомендуется начинать в день проведения трансплантации. Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Длительность профилактического применения должна быть как можно более короткой и подбираться в зависимости от оценки риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), о возникновении которой определяют по наличию нейтропении или иммуносупрессии. Лечение может продолжаться только до 180 дней в случае продолжительной иммуносупрессии или реакции  «трансплантат против хозяина».

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования препарата в целях профилактики аналогичен таковому в целях лечения у соответствующих возрастных групп. Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность вориконазола при применении в течение периода времени, превышающего 180 дней, не были достаточным образом изучены в клинических исследованиях.

При длительности профилактического применения вориконазола в течение периода времени, превышающего 180 дней (6 месяцев), требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска.

В случае применения лечения и профилактики

Коррекция дозы

Если препарат применяется в целях профилактики, то в случае недостаточной эффективности или развития связанных с терапией нежелательных явлений коррекция дозы не рекомендуется. При развитии связанных с терапией нежелательных явлений вориконазол отменяют и назначают альтернативные противогрибковые препараты.

Коррекция дозы в случае одновременного применения с другими лекарственными препаратами

Если поддерживающая доза вориконазола увеличена с 200 мг до 400 мг два раза в сутки или со 100 мг до 200 мг два раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг, совместно с вориконазолом может быть назначен фенитоин.

По возможности не следует применять вориконазол совместно с рифабутином. Однако при крайней необходимости совместного применения этих препаратов поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг два раза в сутки или со 100 мг до 200 мг два раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг.

Если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза снижена на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки, совместно с вориконазолом может быть назначен эфавиренз. После отмены терапии вориконазолом прием эфавиренза возобновляют в начальной дозе.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Вифенда® при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Вифенда® у больных с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не требуется.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы.

Применение у больных с нарушением функции печени

У больных с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд - Пью) рекомендуется назначать cтандартную насыщающую дозу Вифенда®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Вифенд® не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд - Пью).

Данные по безопасности Вифенда® у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) или общего билирубина более чем в 5 раз превосходящими верхнюю границу нормы) представлены в ограниченном объеме.

Применение Вифенда® сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

У больных с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у пациентов детского возраста

Безопасность и эффективность Вифенда® у детей младше 2 лет не установлена.

При применении Вифенда® зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Очень часто

- нарушения зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсию и светобоязнь)

- затруднение дыхания

- сыпь

- абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея

- головная боль

- периферический отек

- пирексия

- отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (включая отклонение от нормы со стороны концентрации АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма - глутамилтранспептидазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), билирубина)

Часто

- гастроэнтерит, синусит, гингивит

- агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, панцитопения

- гиперчувствительность

- судороги, головокружение, тремор, парестезия, гипертония, сонливость, обморок

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, возбуждение, тревожность, бессоница

- артериальная гипотензия, флебит

- острый респираторный дистресс - синдром, отек легких

- зуд, макулопапулезная сыпь, алопеция, эксфолиативный дерматит, эритема

- боль в спине

- боль в груди, отек лица, общая слабость, озноб, гриппоподобное заболевание

- повышение уровня креатинина в крови

- кровоизлияние в сетчатку

- брадикардия, тахикардия, наджелудочковая аритмия

- диспепсия, запор, воспалительные процессы в области губ (хейлит)

- желтуха, холестатическая желтуха, гепатит

- острая почечная недостаточность, гематурия

Нечасто

- псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, недостаточность красного костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкопения

- анафилактоидная реакция

- недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз

- отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия, нистагм

- окулогирный криз, поражение зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия

- тугоухость, вертиго, шум/звон в ушах

- фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия

- тромбофлебит

- панкреатит, дуоденит, глоссит, припухлость языка

- печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, полиморфная эритема, ангионевротический отек, отек Квинке, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема

- артрит

- некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит

- реакция в месте инъекции

- удлинение интервала QTс на электрокардиограмме, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

Редко

- гипертиреоз

- синдром Гийена - Барре, печеночная энцефалопатия

- помутнение роговицы, атрофия зрительного  нерва

- полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса,

 многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа “пируэт”, узловой ритм

- псевдопорфирия, локальная лекарственная сыпь

Неизвестно

- кожные проявления красной волчанки*

- плоскоклеточная карцинома*

- периостит*

* Нежелательные явления, выявленные во время пострегистрационного применения.

Сообщение сведений о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного средства, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В рамках клинических исследований очень частыми нежелательными явлениями, связанными с вориконазолом, были нарушения зрения. В этих исследованиях как при кратковременном, так и при длительном лечении примерно у 21 % пациентов наблюдалось изменение/повышение зрительного восприятия, нечеткое зрение, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Эти зрительные нарушения имели преходящий характер и были полностью обратимы, самостоятельно разрешались в большинстве случаев в течение 60 минут и не оставляли после себя каких - либо клинических значимых последствий в отдаленном периоде. При повторном применении вориконазола отмечалось ослабление их выраженности. Нарушения зрения, как правило, были легко выражены, редко требовали прекращения лечения и не приводили к каким - либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут быть обусловлены более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен, хотя, вероятнее всего, их возникновение связано с действием препарата на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки в исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) под действием вориконазола. С помощью ЭРГ измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения на ЭРГ не прогрессировали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях продолжительных нежелательных явлений со стороны органа зрения.

Кожные реакции

У пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, обычно отмечались кожные реакции, однако эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие лекарственные средства. В большинстве случаев сыпь имела легкую или умеренную выраженность. В редких случаях при лечении Вифендом® развивались серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить Вифенд®  при прогрессировании поражения кожи. Сообщалось о реакциях светочувствительности, особенно при длительной терапии.

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших Вифенд® в течение длительного времени; механизм возникновения опухоли неизвестен.

Биохимические показатели функции печени

Клинически значимые отклонения от нормы уровней трансаминаз в программе клинического изучения вориконазола наблюдались в общем у 13,5 % (258 из 1918) получавших препарат пациентов. Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами. В большинстве случаев биохимические показатели функции печени нормализовывались либо при продолжении лечения без изменения дозы, либо после коррекции дозы, в том числе после прекращения терапии. При применении вориконазола имели место нечастые случаи серьезной гепатотоксичности у пациентов с другими серьезными основными заболеваниями. Гепатотоксичность проявлялась в виде желтухи, а также редко в форме гепатита и печеночной недостаточности со смертельным исходом.

Профилактика

В ходе открытого сравнительного многоцентрового исследования для сравнения вориконазола и итраконазола как средств первичной профилактики у взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ТГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ, окончательная отмена препарата по причине побочных эффектов была зарегистрирована у 39,3 % пациентов в группе вориконазола по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Нежелательные явления со стороны печени, возникшие после начала лечения и требовавшие окончательной отмены препарата исследования, наблюдались у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Пациенты детского возраста

Безопасность вориконазола изучалась у 285 детей в возрасте от 2 до < 12 лет, получавших вориконазол в исследованиях по изучению фармакокинетики (127 детей) и в программах применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения (158 детей). Профиль нежелательных реакций у этих 285 пациентов детского возраста соответствовал профилю нежелательных реакций у взрослых. Данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у детей кожные реакции (особенно эритема) могут встречаться чаще, чем у взрослых. У 22 пациентов младше 2 лет, получавших вориконазол в программе применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения, наблюдались следующие нежелательные реакции (для которых не может быть исключена связь с вориконазолом): реакция светочувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях панкреатита у детей.