Зобон (порошок): инструкция по применению

Порошок  лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий 4 мг

Один флакон содержит

активное  вещество – кислоты золедроновой моногидрата 4.264 мг

(эквивалентно кислоте золедроновой безводной 4.0 мг),

вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат дигидрат, вода для инъекций.

Белый или почти белый  лиофилизированный порошок.

Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.

Код АТХ М05ВА08

Фармакокинетика

Значения фармакокинетических показателей не зависят от дозы. После внутривенного введения золедроновой кислоты, плазменные концентрации препарата увеличились, достигнув своей максимальной отметки в конце введения, после чего наступил спад до менее 10% от максимального показателя через 4 часа и менее 1% через 24 часа, с последующим пролонгированным периодом очень низких концентраций, не превышающих значения 0.1% от максимального значения до момента повторного введения препарата на 28 день.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения (Т1/2) 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным Т1/2, составляющим 167 ч. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5-ти минут до 15-ти минут приводит к снижению на 30% концентрации золедроновой кислоты в крови в конце инфузии, но никак не влияет на величину площади под кривой «концентрация-время».

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, у пациентов с печеночной или тяжелой почечной недостаточностью пока не получены.

Золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 и не подвергается биотрансформации. Состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Золедроновая кислота не обладает сродством к клеткам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата в плазме.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно связан с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33 % клиренса креатинина. У больных с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность), прогнозируемый относительный клиренс золедроновой кислоты будет 37 % и 72 % соответственно.

Фармакодинамика

Зобон - относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным воздействием на кость, и является на сегодняшний день одним из самых сильнодействующих ингибиторов резорбции костной ткани.

Избирательное воздействие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной кости, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции золедроновая кислота оказывает непосредственное противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

- гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью

- профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, компрессия  позвоночного  столба,  осложнения  после хирургических вмешательств на костях и лучевой терапии, опухоль-индуцированная гиперкальциемия), у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися метастазами в кости

Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью

Взрослые и  пациенты пожилого возраста

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина > 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг разведенного раствором для инфузии (100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствор глюкозы), который назначается в виде одноразовой не менее 15-минутной внутривенной инфузии.

До введения Зобон следует оценить степень гидратации пациента. Инфузию Зобон проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Профилактика  симптомов,  связанных с патологией костной ткани (патологических переломов, компрессии  позвоночного  столба,  осложнений  после хирургических вмешательств на костях и лучевой терапии, гиперкальциемии) у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися метастазами в кости

Взрослые и  пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза – 4 мг препарата Зобон. Концентрат должен быть разведен  в 100 мл 0,9%  раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Назначается в виде не менее 15-минутной внутривенной инфузии каждые 3-4 недели.

Пациенты также должны принимать ежедневно какой-либо препарат кальция в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина Д3.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Почечная недостаточность при гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью

Лечение препаратом Зобон гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженной почечной недостаточностью следует назначать только после оценки риска и пользы данного лечения. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, у которых уровень креатинина в сыворотке < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл.

Почечная недостаточность при профилактике симптомов, связанных с патологией костной ткани, у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями с поражением костей

Перед началом терапии пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей при солидных опухолях, получающих терапию ингибиторами ароматазы, следует определять уровень креатинина в сыворотке и клиренс креатинина. Клиренс креатинина вычисляют на основании уровня креатинина в сыворотке по формуле Кокрофта-Голта. Зобон не рекомендована пациентам, имеющим до начала терапии выраженную почечную недостаточность, при которой клиренс креатинина < 30 мл/мин.

Пациентам с метастазами в кости с легкой или умеренной почечной недостаточностью до начала лечения препаратом Зобон (определяемый клиренс креатинина 30-60 мл/мин), рекомендованы следующие дозы препарата:

* Дозы расчитаны на основании целевой AUC, составляющей 0,66 (мг · ч/л) (клиренс креатинина = 75 мл/мин). Предпологается, что сниженные дозы с почечной недостаточностью обеспечат достижение тех же значений AUC, что и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата Зобон. При нарушении функции почек лечение следует отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек было определено следующим образом:

- для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке (<1,4 мг/дл) – увеличение показателя на 0,5 мг/дл

- для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке (> 1,4 мг/дл) – увеличение показателя на 1 мг/дл.

В клинических исследованиях терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина к значению в пределах 10% от начальной величины. Терапию препаратом следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

После начала терапии перед введением каждой дозы Зобона в сыворотке крови следует определять уровень креатинина, в случае ухудшения функции почек лечение должно быть прекращено.

Лечение Зобоном следует возобновлять в той же дозе, которая предшествовала приостановлению лечения.

Способ приготовления сниженных доз Зобона

По мере необходимости извлекают соответствующий объем концентрата:

- 4,4 мл для дозы 3,5 мг

- 4,1 мл для дозы 3,3 мг

- 3,8 мл для дозы 3,0 мг

Извлеченное количество концентрата должно быть растворено в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Доза должна быть введена в виде однократной внутривенной инфузии на протяжении не менее 15 минут.

Препарат Зобон не следует смешивать с кальцием или другими растворами для инфузий, содержащими двувалентные катионы, такими как лактированный раствор Рингера, и следует вводить в виде отдельного внутривенного раствора с использованием одноразовой внутривенной линии для инфузий.

Следует поддерживать достаточное количество жидкости в организме пациента до и после введения Зобона.

Очень часто - ≥1/10, часто: ≥1/100, <1/10, нечасто: ≥1/1,000, <1/100, редко:  ≥1/10,000, <1/1,000, очень редко: <1/10,000.

Очень часто (≥1/10)

- гипофосфатемия

Часто (≥1/100 <1/10) 

- анемия

- головная боль, парестезия

- нарушения сна

- конъюнктивит

- тошнота, рвота, снижение аппетита, запор

- гипергидроз

- боль в костях*, миалгия*, артралгия*, генерализованная боль в теле, тугоподвижность суставов, артрит с последующим отеком суставов

- гипертензия

- почечная недостаточность

- острофазовая реакция, лихорадка, гриппоподобные заболевания (включая усталость, озноб, недомогание и приливы)

- периферические отеки, астения

- повышенные уровни в крови креатинина и мочевины, гипокальциемия

Нечасто (≥1/1,000 <1/100)

- тромбоцитопения, лейкопения

- реакция гиперчувствительности

- головокружение, нарушение вкусовых ощущений, гипостезия, гиперстезия, тремор

- беспокойство

- нечеткость зрения

- диарея, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту

- диспноэ, кашель

- зуд, высыпание (включая эритематозное и макулярное высыпание)

- остеонекроз челюсти, мышечные спазмы*

- гипотензия, гипертензия, дефибрилляция предсердий, гипотензия, приводящая к синкопе  (обморок) или циркуляторному коллапсу

- острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия

- реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, вздутие, уплотнение, покраснение)

- боль в груди

- увеличение массы тела

- гипомагниемия, гипокалиемия

- увеличение массы тела

Редко (≥1/10,000 <1/1,000)

- панцитопения

- ангионевротический отек

- спутанность сознания

- увеит

- интерстициальная болезнь легких

- брадикардия, сердечная аритмия (на фоне гипокальциемии)

- артрит и опухание суставов (как симптом острофазовой реакции)

- гиперкалиемия, гипернатриемия

Очень редко (<1/10,000)

- судороги, гипестезия и тетания (на фоне гипокальциемии)

* более высокая частота может отмечаться у женщин с гормон-рецептор положительным РРМЖ в пременопаузе, получающих гормональную терапию, включающую применение агониста гонадотропин-высвобождающего гормона (ГВГ), и у женщин с РРМЖ в постменопаузе, получающих терапию с сопутствующим применением ингибиторов ароматазы

Постмаркетинговые наблюдения (частота неизвестна)

- анафилактические реакции/шок

- сонливость

- эписклерит, склерит и воспаление орбиты

- мерцательная аритмия

- гипотензия, приводящая к обмороку или сосудистой недостаточности, в первую очередь у пациентов с факторами риска

- бронхоспазм

- крапивница

- острая, ​​иногда выводящая из строя боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (неблагоприятные реакции, вызываемые бисфосфонатами, включая препарат Зобон).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение препарата Зобон ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения препаратом Зобон или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости в проведении гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы препарата Зобон.

Остеонекроз челюсти

При лечении бисфосфонатами, в том числе препаратом Зобон, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связна с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата Зобон. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение  3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая  частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающихся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении  препарата Зобон в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляций предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Атипичные переломы бедренной кости

В процессе пострегистрационного опыта применения сообщалось о развитии следующих реакций (редких по частоте):

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (неблагоприятные реакции, характерные для класса бисфосфонатов).

Нежелательные реакции на лекарственный препарат, связанные с гипокальциемией

Гипокальцемия является установленным риском, связанным с использованием Зобон  в соответствии с зарегистрированными показаниями к применению: на основании обзора обоих клинических испытаний и пострегистрационных случаев, имеется достаточно доказательств, подтверждающих связь между терапией Зобоном, сообщенными событиями гипокальциемии и фоновым развитием сердечной аритмии. Кроме того, существуют доказательные данные взаимосвязи между гипокальциемией и развитием последующих неврологических осложнений, зарегистрированных в этих случаях, в том числе судороги, парестезия и тетания .