Таллитон: инструкция по применению

Одна таблетка содержит
активное вещество - карведилол 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, сахароза, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон К-25, магния стеарат.
Таблетки 6,25 мг: жёлтый хинолиновый (Е104).
Таблетки 12,5 мг: жёлтый «Солнечный закат» (Е110).

Таблетки продолговатой формы, с плоской поверхностью, бледно- желтого цвета, с фаской, с риской на одной стороне и гравировкой стилизованной буквы Е и номера 341 на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 6.25 мг).
Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, бледно-оранжевого цвета, допускаются вкрапления более темного цвета, с фаской, с риской на одной стороне и гравировкой стилизованной буквы Е и номера 342 на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 12.5 мг).
Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, белого или почти белого цвета, с фаской, с риской на одной стороне и гравировкой стилизованной буквы Е и номера 343 на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 25 мг).

Сердечно-сосудистая система. Бета-адреноблокаторы. Альфа- и бета-блокаторы. Карведилол.
Код АТХ С07АG02

Фармакокинетика
Карведилол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Этот препарат подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, и его биодоступность при пероральном введении составляет приблизительно 25%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность и максимальную концентрацию в плазме, но может удлинить время достижения максимальной концентрации в плазме. Карведилол обладает высокой липофильностью и на 98-99% связывается с белками плазмы крови. Кажущийся объем распределения составляет 2 л/кг. Карведилол подвергается интенсивному метаболизму в печени путем окисления и конъюгации, с образованием нескольких метаболитов, которые в основном выводятся с желчью. После приема внутрь метаболизм первого прохождения через печень составляет 60-75%. В исследованиях обнаружена кишечно-печеночная циркуляция карведилола. Действующее вещество метаболизируется преимущественно в печени, в основном путем конъюгации с глюкуронидом. Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводят к образованию трех активных метаболитов, обладающих способностью блокировать -рецепторы. Оксидативный метаболизм карведилола является стереоселективным. R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6 и CYP1A2, а S-стереоизомер в большей степени метаболизируется CYP2C9 и в меньшей степени - CYP2D6. Другие изоферменты цитохромов CYP450, принимающие участие в метаболизме карведилола - CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола. По результатам фармакокинетических исследований установлено, что цитохром CYP2D6 играют ведущую роль в метаболизации R- и S-карведилола. У медленных метаболизаторов CYP2D6 может наблюдаться повышение концентрации карведилола (прежде всего R-энантиомера) в плазме крови, что может привести к повышению альфа-блокирующей активности. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола потверждается и результатами популяционных фармакокинетических исследований. Однако другие исследования не подтвердили это наблюдение. В заключение был сделан вывод, что клиническая роль генетического полиморфизма CYP2D6 ограничена.
Средний период полувыведения карведилола составляет примерно 6 часов, его клиренс из плазмы составляет примерно 500-700 мл/мин. Экскреция осуществляется в основном с желчью, а выделяется препарат через кишечник. Незначительная часть выделяется через почки в виде метаболитов.
Карведилол имеет линейные фармакокинетические параметры, т.е. его уровни в плазме пропорциональны введенной дозе.
Фармакокинетика у специальных групп пациентов
Пациенты с сопутствующим нарушением функции почек
При длительном приеме карведилола почечное кровообращение не ухудшалось, и скорость клубочковой фильтрации не изменялась.
AUC в плазме крови, период полувыведения и Cmax существенно не изменялись у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью. При почечной недостаточности выведение карведилола через почки снижается, но это оказывает лишь незначительное влияние на его фармакокинетические параметры.
Препарат не выводится из организма при диализе, возможно в связи с его сильным связыванием с белками плазмы, препятствующим прохождению через диализную мембрану.
Пациенты с нарушением функции печени
При тяжелом нарушении функции печени биодоступность карведилола значительно (до 80 %) повышается в связи с ослаблением метаболизма первого прохождения. Поэтому карведилол противопоказан у пациентов с нарушением функции печени. В фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с циррозом было установлено, что экспозиция (AUC) карведилола при заболевании печени повышалась в 6,8 раз.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией фармакокинетика карведилола не зависит от возраста.
Сердечная недостаточность
В клиническом исследовании у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был достоверно ниже, чем значения ранее определенные у здоровых людей. Эти результаты позволяют предполагать, что сердечная недостаточность в значительной мере влияет на фармакокинетику R- и S-карведилола.
Пациенты с сахарным диабетом
β-адреноблокаторы повышают резистентность к инсулину и могут маскировать симптомы гипогликемии. В то же время, было установлено, что β-адреноблокаторы с сосудорасширяющим эффектом (карведилол) – оказывают более благоприятный эффект на уровень глюкозы в крови и профиль липидов. Было показано, что карведилол в некоторой степени повышает чувствительность к инсулину и тормозит некоторые проявления метаболического синдрома.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет
Фармакокинетические данные, полученные при исследовании пациентов до 18-летнего возраста, указывают, что у детей клиренс в пересчете на массу тела значительно выше, чем у взрослых.
Фармакодинамика
Карведилол - препарат третьего поколения, неселективный блокатор адренергических рецепторов (1-, 1 и 2-рецепторов). Вазодилатация обусловлена, прежде всего, антагонизмом 1-рецепторов. Карведилол способен защищать органы, обладает сильным антиоксидантным действием и нейтрализует свободные радикалы.
Благодаря своей β-блокирующей активности, карведилол угнетает систему ренин-ангиотензин-альдостерон, снижая высвобождение ренина, в связи с чем при его применении редко возникает задержка жидкости.
Карведилол лишен внутренней симпатомиметической активности; подобно пропранололу, он имеет мембраностабилизирующие свойства.
Карведилол является рацемической смесью двух стереоизомеров. Его R (+) и S (-) энантиомеры обладают одинаковыми 1-блокирующими и антиоксидантными свойствами. Карведилол неизбирательно подавляет 1 и 2-рецепторы, что является свойством его S (-) энантиомера.
Карведилол является хорошим антиоксидантом. В клинических исследованиях с определением разных маркеров показано, что у пациентов, принимающих карведилол, снижается окислительный стресс. Он является акцептором свободных радикалов кислорода и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов.
Избирательная блокада 1-рецепторов карведилолом снижает периферическое сосудистое сопротивление. Карведилол ослабляет гипертензивную реакцию на агонист 1-рецепторов фенилэфрин, но не влияет на гипертензивный эффект ангиотензина II.
Карведилол не влияет на липидный профиль. Он не изменяет отношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).
Артериальная гипертензия
При артериальной гипертензии применение карведилола снижает артериальное давление путем сочетания блокады -рецепторов и расширения сосудов, связанного с блокадой 1-рецепторов. Его антигипертензивный эффект не связан с повышением общего периферического сопротивления, характерного для действия чистых -блокаторов. При его применении слегка снижается частота сердечных сокращений. У пациентов с артериальной гипертонией не изменяются почечный кровоток и функция почек. Карведилол не влияет на ударный объем и снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Он не ухудшает перфузию отдельных органов и кровоток в артериях, снабжающих органы, в том числе артериях почек, скелетных мышц, предплечий, ног, кожи и головного мозга, а также в сонных артериях. Карведилол реже вызывает похолодание конечностей и повышенную утомляемость при физической нагрузке, характерные для β-блокаторов, не обладающих сосудорасширяющим действием. Длительные эффекты карведилола при гипертензии подтверждены в нескольких клинических испытаниях оригинального препарата. Его антигипертензивный эффект развивается быстро, достигает максимума в течение 2-3 часов и длится 24 часа. При длительном приеме препарата максимальный эффект может развиться за 3-4 недели.
Почечная гипертония
Карведилол может успешно применяться для лечения почечной гипертензии, включая пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе или после трансплантации почки. Как в дни гемодиализа, так и в промежутках между гемодиализом, карведилол постепенно снижает артериальное давление причем его эффект схож с таковым, наблюдаемым у лиц с нормальной функцией почек.
На основании сравнительных исследований, проведенных с участием пациентов на гемодиализе, был сделан вывод, что карведилол более эффективен и лучше переносится, чем блокаторы кальциевых каналов.
Заболевания коронарных артерий
У пациентов с поражением коронарных артерий карведилол имеет противоишемическое и антиангинальное действие, что может проявиться при длительном приеме. В острых исследованиях гемодинамики карведилол значительно снижал потребление кислорода миокардом и гиперактивность симпатической нервной системы. Карведилол снижал преднагрузку желудочков (давление в легочной артерии, давление заклинивания легочных капилляров), а также постнагрузку (общее периферическое сопротивление).
Хроническая сердечная недостаточность
При хронической сердечной недостаточности карведилол значительно снижал смертность от различных причин и частоту госпитализаций по жалобам на сердечно-сосудистые нарушения Карведилол эффективен и хорошо переносится пациентами с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Карведилол увеличивает фракцию выброса и ослабляет симптомы хронической сердечной недостаточности ишемического или не ишемического происхождения. Эффект карведилола зависит от дозы. При применении карведилола как компонента стандартной терапии значительно снижало смертность по сравнению с группой, получавшей метопролол.
Почечная недостаточность
Карведилол снижает заболеваемость и смертность пациентов с дилатационной кардиомиопатией, находящихся на гемодиализе. Показано, что у пациентов с нарушением функции почек умеренной и средней степени тяжести и с нарушением функции левого желудочка, как имеющих, так и не имеющих симптомы сердечной недостаточности, карведилол понижает смертность и частоты событий, связанных с сердечной недостаточностью.
Нарушение функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда
Карведилол достоверно понизил смертность по любым причинам, смертность по любым причинам + частоту развития не смертельного инфаркта миокарда, смертность по сердечно-сосудистым причинам, а также госпитализацию по поводу не смертельного инфаркта миокарда.

- артериальная гипертензия в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии
- клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (NYHA II-IV) в составе комбинированной терапии: для лечения стабильной легкой, умеренной или тяжелой хронической сердечной недостаточности независимо от ее ишемического или не ишемического происхождения, в сочетании со стандартным лечением хронической сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, диуретики, с или без сердечных гликозидов) у пациентов с отсутствием противопоказаний. Комбинация с препаратами для стандартного лечения сердечной недостаточности замедляет прогрессирование заболевания и, таким образом, понижает как заболеваемость (снижает госпитализацию, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и улучшает качество жизни пациента), так и смертность
- ишемическая болезнь сердца (длительное лечение хронической стабильной стенокардии)
- дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда: для лечения пациентов, перенесших инфаркт миокарда, сопровождающийся нарушением функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка < 40% или индекс движения стенки желудочка ≤ 1,3) в комбинации с ингибиторами АПФ или другими лекарственными средствами.

Препарат применяется строго по назначению врача!
Таблетки следует принимать, не разжевывая, и запивать большим количеством воды. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью таблетки следует принимать с пищей. Лечение карведилолом требует длительного времени.
Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная доза - 12,5 мг один раз в сутки в течение первых 2 дней. Если эта доза хорошо переносится пациентом, ее можно повысить. Поддерживающая доза: 25 мг один раз в сутки. Для большинства пациентов эта доза достаточна. При недостаточном эффекте, но не ранее 14 дня лечения, дозу можно увеличить до максимальной – 50 мг один раз в сутки (или 25 мг два раза в сутки).
Ишемическая болезнь сердца (длительное лечение хронической стабильной стенокардии)
рекомендуемая начальная доза - 12,5 мг два раза в сутки в течение первых двух дней. Поддерживающая доза - по 25 мг два раза в сутки. При необходимости, дозу увеличивают с 14-дневными интервалами до максимальной суточной дозы 100 мг два раза в сутки.
Клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (NYHA II-IV):
Начало терапии Таллитоном, а также подбор и увеличение дозы, должны происходить под тщательным наблюдением кардиолога в лечебном учреждении.
Подбор дозы Таллитона возможен только в клинически стабильном состоянии пациента. Доза всегда устанавливается для каждого пациента индивидуально.
Дозы дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ следует стабилизировать до начала приема Таллитона.
Рекомендуемая начальная доза - 3,125 мг два раза в сутки в течение 14 дней (или 1/2 таблетки 6,25 мг утром и вечером). При хорошей переносимости и клинической необходимости дозу увеличивают с интервалами не менее двух недель до 6,25 мг два раза в сутки, затем до 12,5 мг два раза в сутки, потом до 25 мг два раза в сутки. Дозу следует повышать до максимального уровня, переносимого пациентом. Пациенты должны получать максимальную переносимую ими поддерживающую дозу.
Максимальная рекомендуемая доза:
- 25 мг два раза в сутки для всех пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела менее 85 кг.
- 50 мг два раза в сутки для пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг.
Перед каждым повышением дозы пациентов следует обследовать для выявления симптомов нарастания сердечной недостаточности и признаков вазодилатации (гипотензия, головокружение).
Может произойти преходящее нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержки жидкости. В таких случаях рекомендуется повысить дозу диуретиков. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы Таллитона или временном прекращении его приема.
При необходимости прекращения приема препарата более чем на одну неделю прием следует возобновить с низшей рекомендованной дозы 2 раза в сутки, а затем уточнять дозу в соответствии с указанным выше порядком титрования доз. При необходимости прекращения приема препарата на срок более 2-х недель его прием следует возобновлять с низшей рекомендованной начальной дозы, т.е. по 3,125 мг Таллитона 2 раза в сутки, а затем уточнять дозу в соответствии с указанным выше порядком титрования доз.
При возможном развитии симптомов вазодилатации (гипотензия, теплые конечности) прежде всего, следует понизить дозу диуретика. Если эти симптомы сохраняются, а пациент принимает и ингибиторы АПФ, следует понизить дозу иАПФ. При необходимости, после этого можно понизить дозу Таллитона.
В этих случаях нельзя повышать дозы Таллитона, пока не стабилизируются симптомы ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации.
Дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда
Необходим индивидуальный подбор постоянной дозы Таллитона под строгим наблюдением врача. Препарат назначают в стационаре или амбулаторно, при стабильности показателей гемодинамики и отсутствии задержки жидкости.
Гемодинамически стабильным пациентам следует сначала назначить иАПФ, по крайней мере, в течение 48 часов. На протяжении последних 24 часов лечения доза иАПФ должна быть стабильной. После этого можно начать терапию карведилолом на 3й - 21й день после инфаркта миокарда.
Рекомендуемая начальная доза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с нарушением функции левого желудочка – 6,25 мг в 2 раза в сутки. В течение трех часов после приема первой дозы препарата проводят наблюдение за состоянием пациента.
Если пациент хорошо переносит первую дозу Таллитона (частота пульса более 50/мин, систолическое артериальное давление > 80 мм рт.ст. без клинических признаков непереносимости), то дозу можно вновь повысить до 6.25 мг два раза в сутки в течение 3-10 дней.
Если пациент не переносит начальную дозу 6.25 мг два раза в сутки (в особенности брадикардия (˂ 50/мин), систолическое артериальное давление ˂ 80 мм рт.ст. или задержка жидкости), то дозу следует понизить до 3.125 мг два раза в сутки в течение 3-10 дней. Если же пациент хорошо переносит лечение, то через 3-10 дней дозу вновь можно повысить до 6.25 мг два раза в день.
Дальнейшее повышение дозы: если пациент хорошо переносит дозу 6,25 мг в сутки, то через каждые 3-10 дней дозу можно повысить до 12.5 мг два раза в сутки и до 25 мг два раза в сутки. Дозу следует повышать до максимальной дозы, переносимой пациентом.
Отмену препарата, особенно при хронической стенокардии, следует проводить постепенно уменьшая дозу. Также как и при применении других бета-адреноблокаторов, нельзя внезапно прекращать лечение карведилолом, отмена препарата должна проводиться постепенно, с еженедельным однократным понижением дозы.
Пожилые пациенты
Пожилым пациентам назначают обычные дозы, рекомендуемые для взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с умеренной или тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью, необходимости в подборе дозы нет.
Пациенты с нарушением функции печени
Таллитон противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениям функции печени. При умеренном нарушении функции печени умеренной или средней степени тяжести может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- часто: анемия
- редко: тромбоцитопения
- очень редко: лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы
очень редко: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции)
Нарушения со стороны метаболизма и питания
часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия и ухудшение контроля уровня глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом
Нарушения психики
часто: депрессия, подавленное настроение
нечасто: нарушения сна
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головокружение и головная боль
часто: обморок, предобморочное состояние
нечасто: парестезия
Нарушения со стороны органа зрения
часто: нарушения зрения, пониженное слезоотделение (сухость глаз), раздражение глаз
Нарушения со стороны сердца
очень часто: сердечная недостаточность
часто: брадикардия, гиперволемия, перегрузка жидкостью
нечасто: предсердно-желудочковая блокада и стенокардия
Нарушения со стороны сосудов
очень часто: понижение артериального давления
часто: ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, ухудшение перемежающейся хромоты и феномен Рейно), гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: одышка, отек легких, астма
редко: заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе
нечасто: запор
редко: сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень редко: повышение аминотрансфераз АСТ и АЛТ и повышение гамма-глутамил-трансферазы
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, реакции, напоминающие плоский лишай, псориазоподные изменения кожи, некролиз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: острая почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузными сосудистыми заболеваниями и/или нарушением функции почек
редко: нарушения мочеиспускания
Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы
нечасто: нарушение эректильной функции
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: астения (включая утомляемость)
часто: отеки
Описание избранных побочных реакций
Частота побочных эффектов не зависела от применяемой дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.
Головокружение, обмороки, головная боль и астения обычно слабо выражены и чаще всего наблюдаются в начале курса лечения.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут развиться во время подборки дозы карведилола.
Сердечная недостаточность является частой побочной реакцией у пациентов, получавших как плацебо, так и карведилол.
Преходящее ухудшение функции почек наблюдалось на фоне терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и/или имеющимся нарушением функции почек.
Пострегистрационный период
В пострегистрационном периоде поступали сообщения о побочных реакциях, приведенных ниже. Так как эти сообщения не всегда содержали информацию о размере популяции, частоту или причинную связь не всегда удавалось установить.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- как и в случае применения других β-адреноблокаторов, сообщалось о манифестации латентно текущего сахарного диабета или об усиление его симптоматики на фоне терапии карведилолом
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- алопеция
- тяжелые реакции со стороны кожи (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
- наблюдалось несколько случаев недержания мочи у женщин, которое проходило после отмены препарата.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим  осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует  предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.