Адемпас : инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг; 1,0 мг; 1,5 мг; 2,0 мг; 2,5 мг

активное вещество - риоцигуат микронизированный 0,5 мг; 1,0 мг; 1,5 мг; 2,0 мг; 2,5 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910),  лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), пропиленгликоль, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг:

таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «R» над «0.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг:

таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, с маркировкой «R» и «1» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг:

таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желто-оранжевого цвета, с маркировкой «R» над «1.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг:

таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета, с маркировкой «R» и «2» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг:

таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой красно-оранжевого цвета, с маркировкой «R» над «2.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.

Гипотензивные препараты. Прочие гипотензивные препараты. Риоцигуат

Код АТХ  C02KX05

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–1,5 часа после приема таблетки.

Биодоступность (AUC и Cmax) риоцигуата при приеме внутрь в размельченном виде и разбавленном яблочным пюре или водой была сопоставима с таковой при приеме таблетки в целом виде.

Связь с белками плазмы в организме человека высокая. Степень связывания составляет примерно 95 %. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки и альфа-1-кислый гликопротеин.

Объем распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является основным путем биотрансформации риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита М-1 (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме сигарет (см. раздел «Особые указания»).

Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33–45 %) и через кишечник (48–59 %). От 4 до 19 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9–44 % —через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы).

Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3–6 л/ч). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Линейность

Фармакокинетика риоцигуата при приеме в дозе от 0,5 до 2,5 мг является линейной. Межиндивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) при воздействии риоцигуата (AUC) во всех дозах составляет приблизительно 60%.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пол

Данные фармакокинетики риоцигуата не выявили  существенных различий в зависимости от пола.

Дети

Исследований по изучению фармакокинетики риоцигуата у детей не проводилось.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

Этническая принадлежность

Данные фармакокинетики риоцигуата не выявили существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от этнической группы.

Различные весовые категории

Данные фармакокинетики риоцигуата не выявили существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от массы тела пациента.

У некурящих пациентов с циррозом печени, сопровождающимся легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 35% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля, что находится в пределах нормальной межиндивидуальной вариабельности.

У некурящих пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 51% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля.

Не имеется данных о применении риоцигуата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика риоцигуата у пациентов с уровнем АЛТ, превышающим более чем 3 раза верхнюю границу нормы и билирубина, превышающим более чем 2 раза верхнюю границу нормы, не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

В целом, у пациентов с почечной недостаточностью, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью, в сравнении со здоровыми добровольцами.

У некурящих лиц с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 80–50 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (КК менее 50–30 мл/мин)  или с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация риоцигуата в плазме (AUC) увеличивалась на 53 %, 139 % или 54 %, соответственно.

Данные для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин ограничены, а также отсутствуют для пациентов, находящихся на диализе.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Фармакодинамика

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы, и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ, что приводит к улучшению  легочной сосудистой гемодинамики  и увеличению переносимости физических нагрузок.

Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами, такими как легочное сосудистое сопротивление, систолическое артериальное давление и сердечный выброс.

В рандомизированном, двойном слепом, международном, плацебо контролируемом исследовании III фазы (CHEST-1) было изучено применение риоцигуата у 261 пациента с неоперабельной ХТЭЛГ (72%) или персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения (ЛЭ; 28%). В течение первых 8 недель титрация дозы риоцигуата проводилась каждые 2 недели на основе показателей систолического артериального давления пациента и признаков или симптомов гипотензии до подбора оптимальной дозы (от 0,5 мг до 2, 5 мг три раза в сутки), которая затем применялась в последующие 8 недель. Первичным оцениваемым показателем исследования было изменение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (6-МХТ) к 16-й неделе от исходного показателя, в сравнении с плацебо.

В ходе лечения были достигнуты следующие результаты:

- изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (p<0,0001);

- существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -246,4 дин×с×см-5 95% доверительный интервал (ДИ) от -303 до -189,5 (p<0,0001);

- существенное снижение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо (p<0,0001);

- существенное улучшение как минимум на один ФК на 16 неделе в группе риоцигуата у 32,9% пациентов, в группе плацебо – 14,9%; снижение как минимум на один ФК у 5,2% пациентов в группе риоцигуата, 6,9 % в группе плацебо, ФК без изменений у 61,8% пациентов группы риоцигуата, 78,2% в группе плацебо (p=0.0026).

Результаты были сопоставимыми в основных оцениваемых подгруппах пациентов. Улучшение переносимости физических нагрузок сопровождалось улучшением множества клинически значимых вторичных показателей. Эти данные соответствовали улучшению гемодинамических параметров.

Частота нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, была сопоставимой в обеих группах (2,9% у пациентов на риоцигуате в индивидуально подобранной дозе 1,0-2,5 мг; 2,3% в группе плацебо).

Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2) включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1, все пациенты получали риоцигуат в индивидуально подобранной дозе до 2,5 мг три раза в сутки. Среднее изменение дистанции 6-МХТ от исходного к 12-й неделе в исследовании CHEST-2 (общее время лечения в CHEST-1+ CHEST-2 составило 28 недель), было 63 м в группе, получавшей риоцигуат в дозе 1,0-2,5 мг и 35 м в группе, изначально получавшей плацебо.

Вероятная выживаемость в течение года составляла  97%, двухлетняя-  94% и трехлетняя  88%. Выживаемость пациентов со вторым  ФК в течение 1, 2 и 3 лет была соответственно 97%, 94% и 88% и для пациентов третьего функционального класса выживаемость 97%, 94% и 87% соответственно.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 взрослых пациента с ЛАГ (риоцигуат назначался в индивидуально подобранной дозе до 2,5 мг три раза в сутки: n=254; плацебо: n=126, риоцигуат в подобранной дозе до 1,5 мг (исследовательская доза без статистического тестирования: n=63). Включались пациенты как первичные нелеченые  (50%), так и  получавшие лечение ЭРА (43%) или аналоги простациклина  (ингаляционный илопрост, таблетированный берапрост или подкожный  трептосинил 7%), которым была диагностирована идиопатическая или наследственная ЛАГ (63,4%), ЛАГ ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани  (25,1%), или ЛАГ, обусловленная врожденными пороками сердца (7,9%).

Титрация риоцигуата проводилась в первые 8 недель по уровню систолического давления  и признакам или симптомам гипотензии до подбора оптимальной дозы (от 0,5 мг до 2, 5 мг три раза в сутки), которая затем применялась в последующие 4 недель. Первичным оцениваемым показателем исследования было изменение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (6-МХТ) к 12-й неделе от исходного показателя, в сравнении с плацебо. Через 12 недель тест 6МХ в группе риоцигуата увеличился на 36 метров по сравнению с плацебо (95% ДИ: от 20 до 52 м; p<0.0001).  В ранее нелеченных пациентов (n=189) результат теста улучшился на 38 метров, у ранее леченых (n=191) на 36 метров. В субанализе у пациентов, ранее получавших ЭРА, результат улучшился на 26 метров (95% ДТ: от 5 до 46 м)  (n=167), тогда как у пациентов, ранее получавших  аналоги простациклина, на 101 метр (95% ДИ: от 27 до 176 м) (n=27).

В ходе лечения также достигнуты следующие результаты:

- существенное снижение ЛСС р<0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -225,7 дин×с×см-5; 95 % ДИ от -281,4 до -170,1; p<0,0001;

- существенное снижение NT-proBNP, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -431,8 нг/л, 95 % ДИ от -781,5 до -82,1 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо, p<0,0001;

- существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 20,9 % пациентов, в группе плацебо —14,4 %; снижение как минимум на один ФК у 3,6% пациентов в группе риоцигуата, 14,4 % в группе плацебо; ФК без изменений у 75,6% пациентов группы риоцигуата, 71,2% в группе плацебо (p=0.0026).

- отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р=0,0046; стратифицированный лог-ранговый критерий);

- значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1,2 %) в сравнении с плацебо (6,3 %);

- оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0,4 (2) для риоцигуата в сравнении с +0,1(2) для плацебо; р=0,0022).

Частота нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, была меньше в группе, получавшей риоцигуат, по сравнению с плацебо (риоцигуат в дозе 1,0-2,5: 3,1%, плацебо: 7,1%).

Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. В исследовании PATENT-2  все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуата до 2,5 мг три раза в сутки. Среднее изменение дистанции 6-МХТ от исходного к 12-й неделе в исследовании PATENT-2 (общее время лечения в PATENT-1+ PATENT-2 составило 24 недели), было 53 м в группе, получавшей риоцигуат в дозе 1,0-2,5 мг, 42 м в группе, изначально получавшей плацебо, и 54 м в группе получавшей риоцигуат в дозе 1,0-1,5 мг.

Вероятность выживаемости в течение года составляла  97%, двухлетняя-  93% и трехлетняя 91%. Выживаемость пациентов со вторым  ФК в течение 1, 2 и 3 лет была соответственно  98%, 96% и 96% и для пациентов третьего функционального класса выживаемость 96%, 91% и 87% соответственно.

Пациенты с легочной гипертензией ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией.

Рандомизированное, двойное слепое , плацебо контролируемое исследование второй фазы ( RISE-IIP)  для оценки эффективности и безопасности риоцигуата у пациентов с легочной гипертензий ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией  (ЛГ-ИИП) досрочно завершено.  Промежуточный результат показал увеличение риска смертности и серьезных побочных эффектов у пациентов получающих риоцигуат по сравнению с получающими плацебо. Доступные данные не показали клинические преимущества  лечения риоцигуатом у этих пациентов.

Риоцигуат поэтому противопоказан пациентам с легочной гипертензией с идиопатической интерстициальной пневмонией (смюраздел «Противопоказания»).

Адемпас показан для улучшения переносимости физической нагрузки у взрослых пациентов с  функциональным классом II-III по классификации ВОЗ при:

- хронической тромбоэмболической  легочной гипертензии (ХТЭЛГ, группа 4 по классификации ВОЗ)

· неоперабельной ХТЭЛГ

· персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения;

- легочной артериальной гипертензии  (ЛАГ, группа 1 по классификации ВОЗ) идиопатической и наследственной этиологии, или связанной с заболеваниями соединительной ткани, в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами.

Лечение и наблюдение за пациентом в ходе лечения должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения ХТЭЛГ или ЛАГ.

Для приема внутрь

Если пациент не способен проглотить таблетку Адемпасâ целиком, можно измельчить  таблетку и размешать непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например,  яблочным пюре и принять внутрь.

Таблетки Адемпасâ  можно принимать во время еды или независимо от приема пищи. Но пациентам со склонностью к артериальной гипотензии, в качестве меры предосторожности следует применять препарат постоянно либо натощак, либо после приема пищи, чтобы избежать колебаний уровня риоцигуата в плазме крови.

Начало терапии

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 1,0 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в сутки с интервалом примерно 6–8 часов.

Если систолическое артериальное давление составляет 95 мм рт. ст. и выше, и у пациента при этом не отмечается признаки симптомов гипотензии, дозу следует увеличивать на 0,5 мг каждые 2 недели до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки.

У некоторых пациентов с ЛАГ адекватный ответ при  тесте 6-минутной ходьбы  (6-МХТ) может достигаться при дозе 1,5 мг 3 раза в день (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если систолическое артериальное давление опускается ниже 95 мм рт. ст., дозировку следует оставить прежней при условии, что у пациента не отмечается каких-либо признаков или симптомов гипотензии.

Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое давление опускается ниже 95 мм рт. ст. и у пациента при этом отмечаются признаки  и симптомы гипотензии, текущую разовую дозу следует уменьшить на 0,5 мг 3 раза в сутки.

Поддерживающая доза

Установленную индивидуальную  дозу следует поддерживать, если только не развиваются признаки и симптомы гипотензии.

Максимальная суточная доза препарата Адемпасâ составляет 7,5 мг, например 2,5 мг 3 раза в сутки. В случае пропуска приема таблетки, следует принять следующую таблетку в соответствии с установленной схемой приема.

В случае возникновения непереносимости подобранной дозы, она может быть снижена в любой момент проведения лечения.

Отмена лечения

В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более необходимо вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата начиная с дозы 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель и продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.

Безопасность и эффективность препарата Адемпасâ не была изучена у детей и подростков моложе 18 лет. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований свидетельствуют о неблагоприятном влиянии на рост костей. До тех пор, пока неизвестно о последствиях этих данных, следует избегать назначения препарата у детей и подростков.

У пожилых (65 лет и старше) пациентов имеется высокий риск развития артериальной гипотензии и поэтому следует соблюдать особую осторожность при индивидуальном подборе дозы.

Применение препарата Адемпасâ у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано, так как исследования у таких пациентов не проводились (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) отмечалось более сильное действие препарата Адемпас® (см. раздел «Фармакокинетика»). При индивидуальном подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Не рекомендуется применение препарата Адемпасâ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)  или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов ограничены либо не проводились. В этой связи применение препарата Адемпас® у таких пациентов не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50-30  мл/мин отмечался более выраженный эффект препарата Адемпасâ, поэтому при индивидуальном подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность ввиду высокого риска развития артериальной гипотензии.

Курение

Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от курения ввиду риска развития низкого ответа на препарат, поскольку концентрация риоцигуата в плазме у курящих пациентов снижена в сравнении с некурящими. Может потребоваться повышение ежедневной дозы до максимальной 2,5 мг 3 раза в день, в случае если пациент курит или начинает курить в процессе лечения препаратом (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).

Снижение дозы может потребоваться в случае, если пациент прекращает курение.

Побочные действия

Безопасность препарата Адемпасâ была оценена в исследованиях III фазы более чем на 681 пациентах с ХТЭЛГ и ЛАГ, получивших, по крайней мере, одну дозу  риоцигуата.

Большинство побочных реакций было вызвано расслаблением гладкомышечных клеток сосудистой сети или желудочно-кишечного тракта.  Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях как: головные боли, головокружение, диспепсия, периферические отеки, тошнота, рвота и диарея, которые встречались с частотой  ≥10%  у пациентов, находящихся на лечении Адемпасомâ в дозе до 2,5 мг три раза в день).

Выраженное кровохарканье и легочное кровотечение, включая случаи с фатальным исходом,  наблюдались у пациентов  с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших лечение Адемпасомâ (см. раздел «Особые указания»).

Профиль безопасности Адемпасаâ в обеих популяциях пациентов с ХТЭЛГ и ЛАГ был одинаковым. В этой связи ниже представлена объединенная частота побочных реакций, выявленных в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований длительностью 12 и 16 недель.

Побочные явления, представленные ниже, классифицированы в соответствии со словарем MedDRA и перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях.

Частота встречаемости определяется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100).

очень часто (≥ 1/10):

- головокружение, головная боль

- диспепсия, диарея, тошнота, рвота

- периферические отеки

часто (≥ 1/100 и < 1/10):

- гастроэнтерит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боли в животе и по ходу желудочно-кишечного тракта, запор, вздутие живота

- анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)

- учащенное сердцебиение, артериальная гипотензия

- кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа

нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100):

- легочное кровотечение (сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках длительных неконтролируемых расширенных исследований).

- одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы - 5 (ФДЭ-5), такими, как силденафил, варденафил, тадалафил (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по  классификации Чайлд-Пью)

- гиперчувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

- беременность  и период лактации (см. раздел «Особые указания);

- одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой форме, в том числе рекреационными психоактивными препаратами, именуемыми «попперcы»  (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

- детский и подростковый возраст до 18 лет (поскольку безопасность и эффективность препарата в данной возрастной группе не изучалась).

  - пациенты с систолическим давлением менее 95 мм.рт. ст. на момент начала лечения

- пациенты с легочной гипертензий ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией  (ЛГ-ИИП)

Фармакодинамические взаимодействия

Нитраты

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой форме, включая рекреационные препараты, именуемые «попперcы»,  противопоказано, поскольку при применении риоцигуата ежедневно в дозе 2,5 мг 3 раза в день наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 часов после приема риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ-5

В доклинических исследованиях было продемонстрировано дополнительное снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.

В экстрополяционном исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0,5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1,0 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 р/сут) и риоцигуата (в дозе 1,0–2,5 мг 3 р/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной расширенной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие гипотензии.

Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.

Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Варфарин/ фенпрокумон

Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время, индуцированное антикоагулянтами. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина (фенпрокумон) также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая кислота

Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

Влияние других веществ  на риоцигуат

Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как сильный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp), является ингибитором множественных метаболических путей с участием CYP и P-gp / белка резистентности рака молочной железы (BCRP), участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370 %) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

Следовательно, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас® с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием CYP и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) (см. раздел «Особые указания»).

Препараты, сильно ингибирующие P-gp / BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 и 1А9 могут существенно увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата М1, который является фармакологически активным  (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата).

Из рекомбинантных изоформ CYP, исследованных in vitro, CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами CYP1A1 может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, сильные ингибиторы CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при пероральном приеме, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, за 2 часа до или через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе гидроксида алюминия и/или гидроксида магния снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю Cmax на 56 %.

Бозентан, который является умеренным ингибитором CYP3A4, вызывает снижение равновесной концентрации риоцигуата в плазме у пациентов с ЛАГ на 27 %.

Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме.

Курение

У курящих пациентов концентрация риоцигуата может быть снижена на 50-60% (см. раздел Способ применения). В этой связи курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от курения.

Влияние риоцигуата на другие вещества

Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоформ CYP (включая CYP 3А4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.

Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся при помощи биотрансформации, опосредованной CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Клинические исследования, определяющие эффективность препарата при ЛАГ, включали преимущественно пациентов с идиопатической ЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с болезнями соединительной ткани. Применение риоцигуата при других формах ЛАГ не было изучено и не рекомендовано.

Легочная тромбэндартерэктомия является методом выбора в лечении хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, как потенциально эффективный метод. В соответствии со стандартной медицинской практикой перед назначением Адемпасаâ следует провести экспертную оценку операбельности пациентов.

Веноокклюзионная болезнь легких

Применение препарата Адемпасâ у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ, лечение препаратом Адемпас® в таком случае должно быть прекращено.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательно наблюдать пациентов, принимающих антикоагулянты, в соответствии с общей медицинской практикой.

При лечении препаратом Адемпасâ риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Следует избегать назначения Адемпасаâ у пациентов, имеющих  в анамнезе серьезное кровохарканье или ранее подвергавшихся бронхиальной артериальной эмболизации.

В случае кровотечения из дыхательных путей врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза для продолжения лечения у каждого отдельного пациента.

Тяжелые кровотечения наблюдались с частотой 2,4% (12/490) у пациентов, принимавших Адемпасâ в сравнении с группой плацебо  (0/214).

Тяжелое кровохарканье наблюдалось у 1%  (5/490) пациентов, принимавших Адемпасâ в сравнении с группой плацебо (0/214), включая один случай с летальным исходом.

Тяжелые геморрагические случаи также включали 2 пациентов с вагинальным кровотечением, 2  пациентов с кровотечением на месте установленного катетера  и 1 пациента с субдуральной гематомой,  кровавой рвотой  и внутрибрюшным кровотечением.

Артериальная гипотензия

Препарат Адемпасâ обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения препарата Адемпасâ врач должен тщательно оценить риск возникновения у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями нежелательных сосудорасширяющих эффектов (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию или с исходной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Адемпасâ нельзя применять пациентам с систолическим давлением менее 95 мм.рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Адемпаса пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше, поскольку у них имеется риск развития артериальной гипотензии.

Почечная недостаточность

Данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) ограничены, а также отсутствуют для пациентов, находящихся на диализе. Следовательно, применение препарата не рекомендовано у таких пациентов.

У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности отмечается усиление действия препарата. Ввиду высокого риска развития артериальной гипотензии таким пациентам требуется особое наблюдение при индивидуальном подборе дозы.

Печеночная недостаточность

Адемпасâ противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду отсутствия опыта применения препарата у таких пациентов.

Данные фармакокинетики указывают на повышение экспозиции риоцигута у

пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Такие пациенты требуют особого наблюдения при индивидуальном подборе дозы.

Адемпасâ не рекомендуется у пациентов с повышенным уровнем АЛТ (более чем 3 раза от верхней границы нормы) и повышенным уровнем билирубина (более чем 2 раза от верхней границы нормы)  ввиду отсутствия клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

Курение

Концентрация риоцигуата в плазме у курящих пациентов снижена в сравнении с некурящими. Может потребоваться коррекция дозы в случае, если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпасâ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Адемпасâ с сильнодействующими ингибиторами изоферментов CYP и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия препарата Адемпас® (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение препарата Адемпасâ с мощными ингибиторами CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие препарата Адемпасâ (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»). Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпасâ.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Адемпасâ не была изучена у детей и подростков моложе 18 лет. Доступные клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований свидетельствуют о неблагоприятном влиянии на рост костей. До тех пор пока неизвестно о последствиях этих данных следует избегать назначения препарата у детей и подростков.

Информация касательно вспомогательных веществ (лактоза)

В каждой таблетке, покрытой пленочной оболочкой в дозе 0,5 мг  содержится 37,8 мг лактозы моногидрата.

Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны использовать данный препарат.

Фертильность

Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека.

Во время проведения лечения препаратом Адемпасâ женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.

Беременность и период кормления грудью

Беременность

Данные  о применении препарата в период беременности отсутствуют.

Данные доклинических исследований указывают на наличие репродуктивной токсичности и проникновение через плаценту.

При беременности препарат Адемпасâ противопоказан.

Рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Период кормления грудью

Данные  о применении препарата в период кормления грудью отсутствуют.

Данные доклинических исследований указывают на то, что риоцигуат может проникать в грудное молоко. Препарат Адемпасâ не следует применять в период лактации из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Влияние на младенца, находящегося на грудном вскармливании  исключить нельзя. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения  данным препаратом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Адемпасâ оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов, что оказывало влияние на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы (см. раздел «Побочные действия»). Пациенты должны иметь представление, какие реакции могут у них возникать при лечении данным препаратом, до решения об управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

Симптомы: сообщалось о непреднамеренной передозировке 9–25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме более низких доз (см. раздел «Побочные действия»).

Лечение: специфический антидот неизвестен.

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью.

При развитии выраженной гипотензии может потребоваться активная гемодинамическая поддержка.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

По 21 таблетке помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полипропиленовой и фольги алюминиевой.

По 2 или 4 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Байер Фарма АГ, D 51368 Леверкузен, Германия