Адозин DR: инструкция по применению

Одна капсула содержит
активное вещество – диданозин 250 мг или 400 мг,
вспомогательные вещества:
гранулы – натрия крахмала гликолят
покрытие гранул: гипромеллоза (3 cps), полиэтиленгликоль 400, тальк, титана диоксид (Е171)
кишечнорастворимая оболочка гранул: сополимер кислоты метакриловой (эквивалентно сухому полимеру), диэтилфталат, натрия гидроксид, тальк
смазка гранулята: тальк, кремния диоксид коллоидный
оболочка капсулы: корпус - титана диоксид (Е171), вода, желатин; крышечка - титана диоксид (Е171), вода, желатин
печатные чернила (состав на 1 г): шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Твердые желатиновые капсулы размером №1 с непрозрачным корпусом и крышкой от белого до почти белого цвета, с черной печатью «RА 49» (для дозировки 250 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером «0еl» с непрозрачным корпусом и крышкой от белого до почти белого цвета, с черной печатью «RА 50» (для дозировки 400 мг).
Содержимое капсул - гранулы от белого до почти белого цвета.

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды – ингибиторы
обратной транскриптазы. Диданозин.
Код АТХ J05AF02

Фармакокинетика
Диданозин быстро разрушается желудочной кислотой. Таким образом, диданозин в капсулах с отложенным высвобождением защищён от разрушения благодаря кишечнорастворимому покрытию гранул. Покрытие гранул растворяется, когда гранулы высвобождаются в тонкий кишечник – место всасывания препарата. Клинические данные показывают, что при приёме препарата вместе с жирной пищей, площадь под кривой на 19% и максимальные плазменные концентрации на 46% были ниже в сравнении с приёмом натощак. Так же, одновременный приём капсул с отложенным высвобождением и лёгкой закуской, за 1 час до или через 2 часа после еды, приводит к значительному уменьшению площади под кривой (27%, 24% и 10%) и максимальных плазменных концентраций диданозина (22% , 15% и 15%) по сравнению с приёмом натощак. Чтобы свести к минимуму воздействие пищи на фармакокинетику диданозина, капсулы следует принимать на пустой желудок, по крайней мере за 1,5 часа до или через 2 часа после еды. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 0,67 часов для таблетированной формы до 2 часов для капсул с отложенным высвобождением. Фармакокинетические параметры в состоянии равновесия не отличаются сильно от значений, полученных после однократной дозы. Биодоступность препарата составляет приблизительно 42%, объем распределения составляет 1,08±0,22 л/кг. Связывание диданозина с белками плазмы in vitro низкое (менее 5%).
Метаболизм диданозина полностью не изучен, однако на основании данных in vitro, предполагается, что метаболизм диданозина происходит теми же путями, которые ответственны за выведение эндогенных пуринов. Около 20% дозы диданозина выводится с мочой. Общий клиренс у взрослых составляет 13,0±1,6 мл/мин/кг, а период полувыведения приблизительно составляет 1,5 часа.
Печёночная недостаточность. У пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности средние значения площади под кривой и максимальной концентрации после однократного приёма диданозина в дозе 400 мг были выше на 13% и 19% по сравнению с результатами здоровых пациентов. Несмотря на это, значения площади под кривой и максимальной концентрации находятся в пределах изменчивости фармакокинетики диданозина, следовательно, коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность. Опубликованные исследования с использованием диданозина в форме таблеток показали, что кажущийся общий клиренс диданозина снижается, а конечный элиминационный период полувыведения увеличивается с понижением клиренса креатинина. После перорального приёма, диданозин не определялся в перитонеальном диализате; в гемодиализате определялся в диапазоне от 0,6% до 7,4% от принятой дозы через 3-4 часа диализного времени. Пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин подвержены большему риску токсического действия диданозин за счёт уменьшения клиренса диданозина. Для этих пациентов рекомендуется уменьшение дозы.
Пожилые пациенты. Фармакокинетика диданозина не изучалась у пациентов старше 65 лет.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику диданозина не известно.
Фармакодинамика
Механизм действия. Диданозин является синтетическим нуклеозидным аналогом естественного нуклеозидного дезоксиаденозина, в котором 3'-гидроксильная группа заменена водородом. Внутриклеточно диданозин преобразуется клеточными ферментами в активный метаболит дидезоксиаденозин 5'-трифосфат. Дидезоксиаденозин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом дидезоксиаденозин 5'-трифосфатом, и включаясь в вирусную ДНК препятствует росту цепи вирусной ДНК.
После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATР). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2¢,3¢-дидеоксинуклеозида  препятствует росту цепи и тем самым подавляет репликацию вируса.
Кроме того, дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATФ)  подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATФ) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК.
Перекрестная резистентность. В одном из опубликованных исследовании ВИЧ-1 изоляты от нескольких пациентов, принимавших комбинированное лечение (в течение 2 лет) с использованием диданозина и зидовудина, продемонстрировали сниженную восприимчивость к диданозину, ламивудину, ставудину, залцитабину и зидовудину в клеточной культуре. Данные изоляты накапливали пять замещений (A62V, V75I, F77L, F116Y и Q151M) в гене обратной транскриптазы. Присутствие мутации резистентности к аналогам тимидина (M41L, D67N, L210W, T215Y, K219Q) было отмечено как снижающее реакцию на диданозин.

- лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами
Способ применения и дозы
Адозин DR необходимо принимать натощак за 1,5-2 часа до или после еды.
Капсулы Адозин DR необходимо глотать целиком, не разжёвывая.
Рекомендуемая суточная дозировка зависит от массы тела пациента.  Пациентам с массой тела менее 60 кг - Адозин DR 250 мг по 1 капсуле/сутки, пациентам с массой тела более 60 кг - Адозин DR 400 мг по 1 капсуле/сутки.
Взрослым пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина: при клиренсе креатинина 60 мл/мин и более следует применять рекомендуемую суточную дозу соответственно массе тела, пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин следует подобрать другой альтернативный препарат в другой лекарственной форме.
Пациентам, находящим на диализе, препарат назначают в суточной дозе после диализа. Необходимость в дополнительной дозе препарата отсутствует.

- головная боль
- периферическая нейропатия, парестезии
- алопеция
- озноб, астения
- сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки
- гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит
- сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование
- гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит
- зуд, кожная сыпь, анафилактоидные/аллергические реакции,
- миалгия, артралгия, миопатия, боль в кистях рук и ног, рабдомиолиз
- молочнокислый ацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, липодистрофия, липоатрофия
- анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения
- повышение активности печеночных трансаминаз и щелочных фосфатаз, повышение концентрации амилазы и липазы, гипербилирубинемия
- гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, гипо- и гипергликемия
Важно знать!
Панкреатит является тяжёлым следствием токсического эффекта препарата. Панкреатит различной степени тяжести нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии.
Молочнокислый ацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая Адозин DR. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидов могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. Лечение препаратом следует прекратить при развитии у пациентов клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности трансаминаз).
Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах ног (и, меньше, в кистях рук). На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. Имеется информация, что течение периферической нейропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин и гидроксикарбамид.