Адрим: инструкция по применению

Один флакон содержит
активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 11,81 мг (в 5 мл) и 59,05 мг (в 25 мл),
вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, кислота хлороводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций.  

Прозрачный раствор красного цвета.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин.
Код АТХ  L01DB01

Фармакокинетика
После внутривенного введения  Доксорубицин широко распределяется в плазме крови и в тканях. Уже через 30 секунд обнаруживается в печени, легких, сердце
и почках. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы крови составляет около 75%.
Биотрансформация происходит в печени с образованием активного метаболита. Плазменная концентрация доксорубицина и его метаболитов снижается трехфазным образом.  Период полувыведении от 20 до 48 часов. Приблизительно 40-50% препарата и его активных метаболитов выводится с желчью, и 5-10% с мочой.
Фармакодинамика
Адрим - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.
Характеризуется высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью. Механизм действия заключается в связывании ДНК и подавлении синтеза нуклеиновых кислот.
Оказывает угнетающее влияние на кроветворение. Обладает иммуносупрессивными свойствами.

- рак молочной железы
- рак легкого
- рак щитовидной железы
- рак мочевого пузыря
- рак яичников
- саркома мягких тканей
- остеогенная саркома
- острый лимфобластный и миелобластный лейкоз
- лимфогрануломатоз
- неходжкинские лимфомы
- нейробластома

Доксорубицин вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечения с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.
В связи с высоким риском фатального исхода по причине кардиомиопатии, перед каждым введением препарата учитывать риски и пользу для каждого пациента индивидуально.
Внутривенное введение
Доксорубицина следует проводить с осторожностью. Рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введения (например, вводить в течение первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели; для уменьшения токсического действия Адрима, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²; в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами Адрим назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.
Максимальная суммарная доза
Максимальная суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м² поверхности площади тела. Включая применение сопутствующих препаратов, таких как даунорубицин.
У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые ранее получали лучевую терапию средостения и/или сердца, у пациентов, получавших лечение алкилирующими препаратами и у пациентов с высокой степенью операционного риска (например, пациенты с артериальной гипертонией, длительностью  более 5 лет, пациенты с коронарным заболеванием сердца, с пороком сердца или миокардиальным заболеванием сердца или пациенты в возрасте старше 70 лет) максимальная суммарная доза не должна превышать 400 мг/м², также необходимо следить за функционированием сердечно-сосудистой системы таких пациентов.
Нарушение функции печени
 У пациентов с гипербилирубинемией доза Адрима должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:
- на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 20-50 ммоль/л;
- на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 50 ммоль/л.
Адрим противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты с риском нарушения сердечной функции
У пациентов с повышенным риском кардиотоксичности вместо инъекции, применяется лечение с однократной дозой, рекомендуется 24-х часовая непрерывная инфузия. Этот способ снижает частоту кардиотоксичности без снижения терапевтической эффективности. У таких больных перед каждым курсом лечения необходимо измерять фракцию выброса.
Внутрипузырное введение
Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции (ТУР), доксорубицин можно вводить в мочевой пузырь. Рекомендуемая доза внутрипузырного лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря составляет 30-50 мг с 25-50 мл раствора хлорида натрия на инсталляцию. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времени  пациент должен переворачиваться на 90° (с боку на бок) каждые 15 минут. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией, это уменьшит выработку мочи приблизительно до 50 мл/час. В зависимости от целей терапии - лечение или профилактика, исталляцию можно проводить с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца.  

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обычно  достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после  введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день), нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, тахиаритмии, атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, застойная сердечная недостаточность, геморрагия, приливы, флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, шок, изменения на ЭКГ, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.
При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной).
Проявлением ранней кардиотоксичности доксорубицина является, в основном, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда являются прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя  кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие  более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит и ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит и миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность.
При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).
Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота/рвота, мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боль в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит, дегидратация, изменение уровня трансаминаз.
Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата, гиперурикемия.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит/кератит, слезотечение.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), сыпь/зуд, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница, эритема конечностей, ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит  восстановление  овуляции,  однако  может  наступить  
преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).
Местные реакции: экстравазация во время внутривенной инфузии доксорубицина может привести к появлению боли, тяжелому поражению ткани (образование пузырей, выраженное воспаление подкожной клетчатки) и некрозу. При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза.
Прочие:  недомогание/астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, развитие острого лимфолейкоза или острого миелолейкоза, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, увеличение массы тела.
Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.
Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.