Актилизе: инструкция по применению

Один флакон содержит
активное вещество – алтеплаза (человеческий тканевой активатор плазминогена) 50 мг,
вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная, полисорбат 80.

Белая или бледно-желтая масса, почти без запаха.

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ферментные препараты. Алтеплаза.
Код АТХ B01AD02

Фармакокинетика
Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин.). Значимый период полувыведения из плазмы крови (T_1/2α) составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10% от исходного количества препарата. Показано, что для оставшегося количества препарата T_1/2β составляет около 40 минут.
Фармакодинамика
Механизм действия
Активный компонент АКТИЛИЗЕ® – алтеплаза – является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. При связывании с фибрином она активируется, индуцируя преобразование плазминогена в плазмин, что ведет к растворению тромба.
Фармакодинамические эффекты
Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 часа), который к 24 часам, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 4 часа уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных уровней, и через 24 часа вновь повышаются более чем до 80%. Выраженное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена наблюдалось только у небольшого числа больных.
Клиническая эффективность и безопасность
Применение АКТИЛИЗЕ® (100 мг в течение 90 минут) совместно с внутривенным введением гепарина у пациентов с острым инфарктом миокарда привело к снижению смертности через 30 дней по сравнению с применением стрептокиназы (1,5 млн. ед. в течение 60 минут) совместно с подкожным или внутривенным введением гепарина. Показано, что через 60 и 90 минут после тромболизиса у пациентов, получавших АКТИЛИЗЕ® , выявлялась более высокая частота восстановления проходимости сосудов в зоне инфаркта, чем в случае применения стрептокиназы. Через 180 минут после начала терапии и позже, различий в частоте открытия просвета сосудов отмечено не было.
30 дневная смертность у пациентов, получающих АКТИЛИЗЕ®, снижается по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию.
При применении АКТИЛИЗЕ® снижается высвобождение фермента альфа-гидроксибутират-дегидрогеназы. У пациентов, получающих АКТИЛИЗЕ®, по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию, отмечается менее значительное повреждение общей функции левого желудочка сердца и меньшая выраженность регионарных нарушений подвижности стенок левого желудочка.
Пациенты с острым инфарктом миокарда
Есть данные, что применение АКТИЛИЗЕ® (100 мг в течение 3 часов) у пациентов с инфарктом миокарда (в случае начала терапии в течение 6-12 часов после появления симптомов), приводило к уменьшению смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо. Лечебный эффект у пациентов с четкими признаками инфаркта миокарда может отмечаться и в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 24 часов после появления симптомов.
Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии
У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии, сопровождающейся неустойчивой гемодинамикой, применение АКТИЛИЗЕ® ведет к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии. Данные о смертности отсутствуют.
Пациенты с острым ишемическим инсультом
У пациентов отмечен благоприятный исход при лечении с применением алтеплазы (инвалидизация отсутствовала или была минимальной). В случае начала терапии в более поздние сроки эффективность препарата снижается.
Есть данные, что более длительное время от начала инсульта до начала лечения ассоциировано с риском увеличения смертности и симптоматического внутричерепного кровоизлияния. Применение АКТИЛИЗЕ® продемонстрировало положительный клинический эффект в течение 3-4,5 часов, хотя объединенные данные демонстрируют, что клинический эффект становится неблагоприятным при применении алтеплазы после 4,5 часов.
Частота симптоматического внутричерепного кровоизлияния оказалась выше в период времени 3-4.5 часа по сравнению с периодом до 3 часов.
Алтеплаза менее эффективна у пациентов, лечение которых начинается спустя 3 часа (через 3-6 часов) после начала симптомов, по сравнению с терапией, предпринимаемой в первые 3 часа после развития клинических проявлений, при этом риск осложнений в первом случае более высокий, что приводит к неблагоприятному соотношению польза/риск.
Пациенты пожилого возраста (>80 лет)
Вероятность благоприятного исхода инсульта повышалась и была связана с более выраженным эффектом в случае более раннего начала лечения во всех возрастных группах и не зависела от возраста.
Результат лечения алтеплазой был сходным у пациентов в возрасте 80 лет и младше и у пациентов в возрасте старше 80 лет.
Дети
У 25 пациентов с инсультом в пределах возрастной группы от 16 до 17 лет средняя доза алтеплазы составляла 0,9 мг/кг. У 23 из 25 пациентов лечение было начато в течение 4,5 ч после появления симптомов инсульта. Масса тела варьировала от 56 до 90 кг. У большинства пациентов отмечались симптомы средне-тяжелого или тяжелого инсульта со средней оценкой равной 9,0 согласно Шкале инсульта национального института здоровья. У 19/21 (более 90%) пациентов был выявлен благоприятный исход на 90 день в соответствии с оценкой mRS. У остальных 2 пациентов был зарегистрирован или исход в виде средне-тяжелой нетрудоспособности (mRS=4; n=1), или в виде смерти (mRS=6) в течение 7 дней (n=1).
У четырех пациентов на 90 день оценка mRS не была сообщена. Ни у одного из пациентов в возрастной категории 16-17 лет не развилось симптоматическое внутричерепное кровоизлияние (сВЧК, ВЧК кровотечение типа PH2). В 5 случаях после лечения алтеплазой развился отек головного мозга. У 4/5 пациентов с отеком головного мозга на 90 день была зарегистрирована оценка mRS от 0 до 2 или было показано общее улучшение на 7 день после лечения. У одного пациента отмечалась оценка mRS=4 (средне-тяжелая нетрудоспособность), зарегистрированная на 90 день. Ни один из случаев не закончился летальным исходом.

- Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда:
90-минутный (ускоренный) режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;
3-часовой режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов; применение препарата АКТИЛИЗЕ® приводит к сокращению числа летальных исходов в течение 30 дней у пациентов с острым инфарктом миокарда.
- Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Доказательств положительного влияния на смертность и развитие отсроченных осложнений при лечении легочной эмболии нет.
- Тромболитическая терапия острого ишемического инсульта. Показана только в том случае, если начинается в течение первых 4,5 часов после развития симптомов инсульта и если исключено внутричерепное кровоизлияние (геморрагический инсульт) с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографии (КТ) головного мозга. Эффект от проводимой терапии зависит от времени: более раннее начало лечения повышает вероятность благоприятного исхода.

АКТИЛИЗЕ® следует применять как можно быстрее после начала симптомов.
Инструкции по использованию/обращению
Сухое вещество, содержащееся во флаконе АКТИЛИЗЕ® для инъекций (50 мг), растворяется в стерильных условиях водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Флакон АКТИЛИЗЕ®	50 мг
Объем воды для инъекций, добавляемый к сухому веществу	50 мл
Конечная концентрация:	1 мг алтеплазы/мл

Приготовленный раствор с концентрацией 1 мг/мл в последующем можно разводить стерильным 0,9% раствором натрия хлорида до минимальной концентрации алтеплазы 0,2 мг/мл поскольку возникновение помутнения в приготовленном растворе не может быть исключено. Не рекомендуется дальнейшее разведение приготовленного раствора с концентрацией 1 мг/мл стерильной водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы, из-за увеличения образования помутнения в разведенном растворе.
Препарат АКТИЛИЗЕ® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для внутривенного введения.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтоватого цвета без видимых включений.
Приготовленный раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Инструкция по растворению препарата АКТИЛИЗЕ®
1. Разводить препарат следует непосредственно перед введением.

2. Снимите защитные колпачки с двух флаконов, содержащих воду для инъекций и сухое вещество АКТИЛИЗЕ^®, поддев их вверх большим пальцем.

3. Обработайте резиновую пробку каждого флакона спиртовой салфеткой.

4. Извлеките канюлю для переноса * из пакета. Канюлю для переноса не следует дезинфицировать или стерилизовать — она стерильна. Снимите один колпачок.

5. Поставьте флакон с водой для инъекций на устойчивую поверхность. Поместив канюлю для переноса прямо над резиновой пробкой, аккуратно, но сильно проткните пробку по центру с помощью канюли, удерживая ее вертикально и не прокручивая.

6. Крепко держите флакон с водой для инъекций и канюлю для переноса одной рукой за два боковых ушка. Снимите оставшийся колпачок с верха канюли для переноса.

7. Крепко держите флакон с водой для инъекций и канюлю для переноса одной рукой за два боковых ушка. Держите флакон с сухим веществом АКТИЛИЗЕ^® над канюлей для переноса и установите кончик канюли прямо в центр пробки.
Наденьте флакон с сухим веществом прямо на канюлю для переноса и аккуратно, но сильно проткните резиновую пробку, удерживая флакон вертикально и не прокручивая.

8.  Переверните флаконы и дайте воде полностью стечь во флакон с сухим веществом.

9. Уберите пустой флакон из-под воды вместе с канюлей для переноса. Их можно утилизировать.

10. Возьмите флакон с приготовленным препаратом АКТИЛИЗЕ^® и осторожно покрутите его, чтобы растворить остатки порошка. При этом флакон не следует трясти, поскольку это приведет к образованию пены.
При наличии пузырьков дайте раствору спокойно отстояться в течение нескольких минут, чтобы они исчезли.

11.  Раствор содержит 1 мг/мл препарата АКТИЛИЗЕ^®. Он должен быть прозрачным, с цветом от бесцветного до бледно-желтого и не должен содержать каких-либо частиц.

12.  Наберите нужное количество раствора с помощью шприца с иглой. Не используйте для этого место прокола от канюли для переноса, чтобы избежать протекания.

13. Раствор следует использовать немедленно. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

(*если канюля для переноса входит в набор. Для растворения также можно использовать шприц с иглой).

1. Острый инфаркт миокарда
a) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после начала симптомов:
У пациентов с массой тела ≥65 кг:

	Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы
	1 мг/мл
15 мг внутривенно (в/в) струйно, с немедленным последующим введением	15 мл
50 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение первых 30 минут, с немедленным последующим введением	50 мл
35 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 60 минут до достижения максимальной суммарной дозы 100 мг	35 мл

У пациентов с массой тела ≤ 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела, согласно таблице:

	Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы
	1 мг/мл
15 мг внутривенно (в/в) струйно, с немедленным последующим введением	15 мл
0,75 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение первых 30 минут внутривенно (в/в), с немедленным последующим введением	0,75 мл/кг массы тела
0,5 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 60 минут	0,5 мл/кг массы тела

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов:
У пациентов с массой тела ≥65 кг:

	Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы
	1 мг/мл
10 мг внутривенно струйно, с немедленным последующим введением	10 мл
50 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение первого часа, с немедленным последующим введением	50 мл
40 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 2 часов до достижения максимальной суммарной дозы 100 мг	40 мл

У пациентов с массой тела ≤65 кг:

	Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы
	1 мг/мл
10 мг внутривенно струйно, с немедленным последующим введением	10 мл
в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 3 ч до достижения максимальной суммарной дозы 1,5 мг/кг массы тела	1,5 мл/кг массы тела

Вспомогательная терапия: Рекомендуется назначение вспомогательной антитромботической терапии в соответствии с последними международными рекомендациями (стандартами) по ведению больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
- Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии
У пациентов с массой тела ≥65 кг:
Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

	Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы
	1 мг/мл
10 мг в/в струйно в течение 1 - 2 минут, с немедленным последующим введением	10 мл
90 мг в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 2 ч до достижения максимальной суммарной дозы 100 мг	90 мл

У пациентов с массой тела ≤ 65 кг:

	Назначаемый объем согласно концентрации алтеплазы
	1 мг/мл
10 мг внутривенно струйно в течение 1-2 минут, с немедленным последующим введением	10 мл
в виде в/в инфузии с постоянной скоростью в течение 2 ч до достижения максимальной суммарной дозы 1,5 мг/кг массы тела	1,5 мл/кг массы тела

Вспомогательная терапия: После применения АКТИЛИЗЕ®, в том случае, когда значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) менее чем в два раза превышают верхнюю границу нормы, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна корректироваться в зависимости от результатов повторного определения АЧТВ (значения должны быть в интервале 50-70 секунд и должны превышать исходный уровень в 1,5 – 2,5 раза).
- Острый ишемический инсульт
Лечение должно проводиться только под контролем врача, специально обученного и имеющего опыт в лечении нейроваскулярных заболеваний.
Терапия должна быть начата как можно быстрее – в течение 4,5 часов после появления симптомов. По истечении 4,5 часов после появления симптомов инсульта существует отрицательное соотношение риска и пользы, связанное с приемом АКТИЛИЗЕ®, поэтому его не следует вводить.
Рекомендуемая суммарная доза алтеплазы составляет 0,9 мг/кг массы тела (максимально 90 мг) вводится начиная с в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы, после чего сразу же вводится оставшаяся часть суммарной дозы, вводимая внутривенно в течение 60 минут.

Таблица дозирования для острого ишемического инсульта
При использовании рекомендуемой стандартной концентрации 1 мг/мл вводимый объем (мл) равен рекомендуемой дозировке (мг)
Вес(кг)	Суммарная доза(мг)	В/в струйная доза(мг)	Внутривенная доза* (мг)
40	36.0	3.6	32.4
42	37.8	3.8	34.0
44	39.6	4.0	35.6
46	41.4	4.1	37.3
48	43.2	4.3	38.9
50	45.0	4.5	40.5
52	46.8	4.7	42.1
54	48.6	4.9	43.7
56	50.4	5.0	45.4
58	52.2	5.2	47.0
60	54.0	5.4	48.6
62	55.8	5.6	50.2
64	57.6	5.8	51.8
66	59.4	5.9	53.5
68	61.2	6.1	55.1
70	63.0	6.3	56.7
72	64.8	6.5	58.3
74	66.6	6.7	59.9
76	68.4	6.8	61.6
78	70.2	7.0	63.2
80	72.0	7.2	64.8
82	73.8	7.4	66.4
84	75.6	7.6	68.0
86	77.4	7.7	69.7
88	79.2	7.9	71.3
90	81.0	8.1	72.9
92	82.8	8.3	74.5
94	84.6	8.5	76.1
96	86.4	8.6	77.8
98	88.2	8.8	79.4
100+	90.0	9.0	81.0

Вспомогательная терапия: Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и/или ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота в течение первых 24 часов после появления симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, следует избегать внутривенного введения гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота, в первые 24 часа после начала терапии АКТИЛИЗЕ® из-за повышенного риска кровотечения. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ в день, при этом препарат вводится подкожно.
Пациенты детского возраста
Имеется ограниченный опыт применения препарата АКТИЛИЗЕ® у детей и подростков. Препарат АКТИЛИЗЕ® противопоказан при лечении острого ишемического инсульта у детей и подростков в возрасте младше 16 лет. Доза для подростков в возрасте 16-17 лет аналогична дозе для взрослых (для ознакомления с рекомендациями по методам предшествующих визуализационных исследований, которые можно использовать).

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением АКТИЛИЗЕ®, является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмиях (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата АКТИЛИЗЕ® в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда.
Кровотечение
Очень часто: основными нежелательными явлениями при остром ишемическом инсульте были внутричерепные кровоизлияния (ВЧК), все кровоизлияния, включая те, которые указаны в этом списке, например, ВЧК и не ВЧК
Часто: внутричерепные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение, при лечении острого инфаркта миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии; фарингеальные кровотечения; желудочно-кишечные кровотечения, такие как: желудочные кровотечения, кровотечение из язв желудка, ректальные кровотечения, рвота с примесью крови, мелена (дегтеобразный стул), кровоточивость полости рта, кровотечение из десен; экхимозы; урогенитальные кровотечения, такие как: гематурия, кровотечения из мочеполового тракта.
кровотечения из места инъекции (кровотечения из места пункции, гематома в месте катетеризации, кровотечения из места катетеризации)
Нечасто: легочные кровотечения, такие как: кровохарканье, гемоторакс, кровоизлияния дыхательных путей; носовые кровотечения; геморрагии в орган слуха
Редко: геморрагии в глазное яблоко; перикардиальное кровоизлияние, например, забрюшинное кровотечение (гематома)
Неизвестно***: кровотечения из паренхиматозных органов, такие как печеночные кровоизлияния
Нарушения со стороны иммунной системы*Редко: реакции гиперчувствительности (например, сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок)*
Очень редко: серьезные анафилаксии
Нарушения со стороны нервной системы
Очень редко: состояния, связанные с нарушением нервной системы (приступ эпилепсии, судорога, афазия, нарушение речи, делирий, острый мозговой синдром, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, психоз), часто в сочетании с сопутствующим ишемическим или геморрагическим цереброваскулярным нарушением
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы**
Очень часто: рецидивирующая ишемия / стенокардия, гипотензия, сердечная недостаточность / отёк легких
Часто: кардиогенный шок, остановка сердечной деятельности, повторный инфаркт
Нечасто: реперфузионные аритмии, такие как: аритмии, экстрасистолии, атриовентрикулярная блокада (от I степени до полной АВ блокады), фибрилляция предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, электромеханическая диссоциация [EMD]; митральная недостаточность, тромбоэмболия лёгочной артерии, другие системные эмболии/ церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки
Редко: эмболия (тромботическая эмболия) которая может привести к поражению соответствующих органов
Желудочно-кишечные нарушения
Редко: тошнота
Неизвестно***: рвота
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: снижение артериального давления
Неизвестно***: повышение температуры тела
Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением лекарственного средства
Неизвестно***: жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), которая может привести к поражению соответствующих органов
Хирургические и медицинские процедуры
Неизвестно***: необходимость в переливании крови
*Расстройства иммунной системы
В редких случаях наблюдалось временное образование антител к АКТИЛИЗЕ® с низкими титрами, однако клиническое значение этого результата невозможно установить.
**Сердечные расстройства
Как и при применении других тромболитиков, явления, описанные выше в соответствующем разделе, регистрировались как осложнения инфаркта миокарда и/или введения тромболитиков. Эти сердечные явления могут представлять угрозу для жизни и привести к смертельному исходу.
*** Расчет частоты
Эта побочная реакция наблюдалась в пострегистрационный период. С 95% вероятностью, категория частоты не больше, чем "редко", но может быть и ниже. Оценка точной частоты не представляется возможной, поскольку неблагоприятная реакция на лекарственный препарат произошла не в течение клинических исследований.
Случаи летальных исходов и инвалидизации наблюдались у пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие серьезные кровотечения.