Амарил М: инструкция по применению

Одна таблетка содержит:
активные вещества: глимепирид микронизированный 2 мг,
метформина гидрохлорид 500 мг.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия амилопектина гликолят, повидон К-30, целлюлоза микрокристаллическая РН 102, кросповидон, магния стеарат, вода очищенная,
состав пленочной оболочки: гипромеллоза (НРМС 2910, 6 ср), полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), воск карнауба, вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой овальной формы, двояковыпуклые, белого цвета, с гравировкой «НD 25» на одной стороне.

Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинация бигуанидов и сульфонамидов. Метформин и сульфонамиды.
Код АТХ A10BD02

Фармакокинетика
Глимепирид
Глимепирид полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание. Максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmах) достигается примерно через 2,5 час. Между дозой и Сmах, а также между дозой и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») существует линейное соотношение. Период полувыведения при концентрациях препарата в сыворотке крови, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5-8 часов. После приема больших доз период полувыведения несколько увеличивается. В моче и фекалиях выявляются два неактивных метаболита, образующиеся в результате метаболизма в печени (главный энзим CYP2C9), один из них является гидроксипроизводным, а другой - карбоксипроизводным. Фармакокинетика при однократном и многократном приеме глимепирида один раз в сутки не имеет отличий. Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп. У пациентов со сниженным клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к уменьшению его средних концентраций в сыворотке, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением вследствие меньшей степени связывания его с белками. В целом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата. Глимепирид проходит через плацентарный барьер и плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метформин
После перорального приема метформина Сmах достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 50–60%. После перорального введения в фекалиях обнаруживается 20–30% оставшегося препарата. Абсорбция метформина после перорального введения является насыщаемой и неполной, фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. Стабильная концентрация метформина в плазме при введении обычных доз в стандартном режиме достигается в течение 24–48 часов, и составляет обычно менее 1 мкг/мл. Прием пищи уменьшает степень абсорбции метформина и несколько замедляет скорость абсорбции. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальная его концентрация в крови ниже, чем в плазме, а время достижения максимальной концентрации в плазме и в крови приблизительно одинаковое. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, каких-либо метаболитов не обнаруживается. Конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс метформина снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина, таким образом, увеличивается период полувыведения, что приводит к повышению уровня препарата в плазме.
Значения Cmax и AUC препарата с постоянной комбинацией доз (таблетка с 2 мг глимепирида и 500 мг метформина) соответствовали критериям эквивалентности при сравнении со значениями свободной комбинации таблетки глимепирида 2 мг и таблетки метформина 500 мг.
Имеется следующая дополнительная информация:
С участием 32 здоровых субъектов из Кореи (16 мужчин и 16 женщин) было проведено открытое, рандомизированное, перекрёстное исследование с 2 периодами, 2 лечениями и 2 следующими друг за другом отдельными дозами в состоянии натощак для установления биоэквивалентности между комбинацией постоянных доз (таблетка с 2 мг глимепирида и 500 мг метформина) и свободной комбинацией таблетки 2 мг глимепирида и таблетки 500 мг метформина. Между двумя лечебными периодами был 7-дневный период вымывания.
Фармакокинетические параметры:

	Глимепирид		Метформин
	Свободная комбинация	Постоянная комбинация	Свободная комбинация	Постоянная комбинация
Тmax*	3,0 (1,0 - 5,0)	1,0 (0,5 - 5,0)	2,0 (0,5 - 4,0)	2,5 (0,5 - 5,0)
Сmax	202 ± 51	205 ± 56	1122 ± 291	1084 ± 305
AUC 0-8	922 ± 265	903 ± 250	6595 ± 1272	6382 ± 1365
t ½	6,51 ± 2,03	6,94 ± 2,61	5,10 ± 0,93	5,40 ± 1,13

Показатели указаны в форме средней ± СО, за исключением Тmax: медиана (мин.- макс.).
Фармакодинамика
Глимепирид
Глимепирид представляет собой сахароснижающий препарат для перорального применения из группы сульфонилмочевины для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Глимепирид действует преимущественно путем стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эффект глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, связан с усилением физиологической реакции бета-клеток поджелудочной железы на действие глюкозы. Механизм действия заключается в регулировании секреции инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов плазматической мембраны бета-клеток поджелудочной железы. Закрытие калиевых каналов вызывает деполяризацию бета-клеток, что приводит к открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Это приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Глимепирид с высокой замещающей скоростью связывается с белком клеточной мембраны бета-клеток, что соответствует АТФ-зависимому калиевому каналу, но при этом отличается от обычного места связывания производных сульфонилмочевины.
Кроме того, глимепирид оказывает выраженное внепанкреатическое действие, повышая чувствительность периферических тканей к инсулину и уменьшая поступление инсулина в печень. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных молекул транспортных белков в плазматической мембране мышечных и жировых клеток, что увеличивает поступление глюкозы внутрь клеток. Глимепирид повышает активность гликозил-фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С, что в результате стимулирует метаболизм глюкозы. Глимепирид подавляет синтез глюкозы в печени за счет повышения концентрации фруктозы-2,6-бифосфата.
Метформин
Метформин является бигуанидом с сахароснижающим действием, уменьшающим как базальную, так и постпрандиальную гликемию. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.
Механизм действия метформина:
- снижает образование глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза
- умеренно повышает чувствительность мышечной ткани к инсулину, что улучшает поглощение и утилизацию глюкозы на периферии
- уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин, действуя на гликогенсинтетазу, стимулирует внутриклеточный синтез гликогена. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных белков-транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Положительно влияет на жировой обмен, что не зависит от сахароснижающего действия. В терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.
Было проведено открытое, рандомизированное, многоцентровое клиническое исследование для сравнения эффективности и безопасности постоянной комбинации глимепирида и метформина со свободной комбинацией сульфонилмочевины и метформина на субъектах из Кореи, страдавших 2 типом сахарного диабета. Всего 209 субъектов со 2 типом сахарного диабета было рандомизировано для осуществления предварительно заданного режима титрования постоянной (n=105) и свободной (n=104) комбинаций глимепирида и метформина, принимаемых дважды в день, до еды, на протяжении 16 недель. Таблетки постоянной комбинации поставлялись в форме либо 1 мг глимепирида/250 мг метформина, либо 2 мг глимепирида/ 500 мг метформина. Свободная комбинация поставлялась в форме либо 1 мг глимепирида, либо 2 мг глимепирида и 250 мг метформина или 500 мг метформина.
Главным параметром эффективности у каждого субъекта было изменение в HbA1c (%) за период от исходного до конечного этапа исследования. В группе постоянной комбинации исходный HbA1c равнялся 7,99%, а в группе свободной комбинации - 7,88%. В ходе исследования HbA1c снизился в среднем на 1,13% (скорректированное среднее снижение: 1,09%) в группе постоянной комбинации и в среднем на 1,04% (скорректированное среднее снижение: 1,08%) в группе свободной комбинации. Разница между группами в изменении скорректированного среднего значения составила - 0,01%, а соответствующий, двусторонний, 95% доверительный интервал (-0,21%; 0,19%) был включён в заранее оговоренный интервал эквивалентности (-0,5%; +0,5%). Было доказано, что постоянная и свободная комбинации были равноценными по эффективности.
В группе постоянной комбинации соблюдение больными предписаний было 94,6% в сравнение с 91,4% в группе свободной комбинации (р=0,1511).
Между группами постоянной и свободной комбинаций не было разницы в количестве эпизодов гипогликемии у больных (соответственно, 45,5% и 41,4%; р=0,6838).

В качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для больных, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2):
- в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает достаточный гликемический контроль
- замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином
Амарил М следует применять один или два раза в день, непосредственно перед едой или во время еды.
Дозировка может быть индивидуальной на основании проводимого лечебного режима больного, эффективности и переносимости; с этой целью следует проводить соответствующий мониторинг уровней глюкозы в крови. Как правило, следует рекомендовать начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и повышать её в зависимости от проводимого медикаментозного лечения и уровней глюкозы в крови. Начальной дозой этого препарата в клиническом исследовании были 2 мг глимепирида и 500 мг метформина гидрохлорида, затем дозу постепенно увеличивали до 8 мг глимепирида и 2000 мг метформина гидрохлорида согласно результатам мониторинга глюкозы в крови. Несмотря на то, что монотерапия глимепиридом обычно оказывает небольшой, дополнительный эффект, когда доза составляет 4 мг или больше в день, некоторые больные продемонстрировали улучшение метаболического контроля, когда доза была увеличена до 6 мг (или 8 мг).
При переходе от комбинированной терапии этот препарат следует применять, исходя из дозировки и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые в настоящее время применяются в комбинации.
Если предшествующая доза препарата была пропущена, следует избегать его передозировки при следующем приеме.

- лактоацидоз и гипогликемия: см. «Особые указания»
Очень часто
- симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, вздутие, анорексия, диспепсия, запор, абдоминальные боли) встречаются примерно на 30% чаще у больных, находящихся на монотерапии метформином, чем у больных, получавших плацебо, особенно в начале терапии этим препаратом. Эти симптомы, как правило, временные и в ходе непрерывного лечения разрешаются спонтанно. Иногда может оказаться полезным временное снижение дозы. Поскольку желудочно-кишечные симптомы в начале лечения зависят от дозы, их проявление можно ослабить благодаря постепенному повышению дозы и приёму препарата во время еды. При развитии выраженной диареи и/или рвоты может возникнуть обезвоживание организма и внепочечная азотемия, при таких состояниях этот препарат следует временно отменить. В случае больных стабильно принимающих этот препарат, неспецифические желудочно-кишечные симптомы не следует приписывать данной терапии, пока не будут исключены сопутствующее заболевание и лактоацидоз.
Терапия глимепиридом иногда ассоциирована с такими желудочно-кишечными симптомами как тошнота, рвота, вздутие в эпигастральной области или напряженность, боли в животе и диарея.
- в начальной стадии лечения метформином около 3% больных могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который обычно проходит самостоятельно. Особенно в начале лечения вероятны преходящие нарушения зрения вследствие изменения концентрации глюкозы в крови. Постмаркетинговые наблюдения показали появление дисгевзии после приема Глимепирида (частота неизвестна).
Иногда
- аллергические и псевдоаллергические реакции (например, покраснение, зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций носит лёгкую форму, но они могут перерастать в серьёзные реакции с одышкой и падением артериального давления, иногда вплоть до шока. В случае появления крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.
Между препаратами сульфонилмочевины или сульфониламидами и их производными могут развиваться перекрестные аллергические реакции.
В отдельных случаях
- тромбоцитопения (редко), лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Поскольку было зарегистрировано, что возможно появление апластической анемии в случае применения других производных сульфонилмочевины, следует проводить тщательный мониторинг. Если такие реакции имеют место, препарат следует отменить и начать соответствующее лечение.
По данным пост-маркетинговых исследований, возможно развитие тяжелой тромбоцитопении со снижением числа тромбоцитов до 10,000/мкл, и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна).
- снижение концентрации витамина В12 в плазме крови наблюдалось у больных, которые принимали метформин длительное время. В пост-маркетинговый период сообщалось о случаях появления периферической нейропатии у пациентов с дефицитом Витамина В12 (частота неизвестна). Поэтому необходимо вести тщательный мониторинг содержания витамина В12 в плазме крови или рассмотреть периодическое парентеральное введение витамина В12.
Плазменный уровень фолиевой кислоты снижался не в существенной степени. При приеме данного препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия.
- в некоторых случаях возможно повышение активности печёночных ферментов и нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать вплоть до печёночной недостаточности
В отдельных случаях
- аллергический васкулит, повышенная чувствительность кожи к свету или снижение концентрации натрия в сыворотке
Частота неизвестна
- снижение уровня тиреотропина у пациентов с гипотиреозом
- гипомагнемия при диареи
- энцефалопатия
- алопеция, набор массы тела (после приема глимепирида)
Побочные явления у детей: побочные явления, наблюдавшиеся в ходе клинического исследования, включавшего детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение 1 года, также как побочные явления, о которых сообщалось в пост-маркетинговом периоде, были схожи по характеру и степени тяжести с побочными явлениями, развивавшимися у взрослых.
Данные постмаркетинговых исследований
- гипогликемия (0.81%)
- абдоминальные боли (0.57%), вздутие живота (0.49%), рвота (0.16%), диспепсия (0.16%)
- гипертрофия простаты (0.08%)
- учащенное сердцебиение (0.08%)
- головокружение (0.08%)
- диарея, тошнота (0.08%)
- отек нижних конечностей(0.08%)
- остановка сердца (0.08%)
- ректальный рак (0.08%)
Ни одно из серьезных побочных явлений, включая остановку сердца и ректальный рак по 0,08%, не было связано с приемом препарата.
Данные постмаркетинговых исследований при монотерапии глимепиридом
- гипогликемия (0.75%)
- головокружение (0.08%)
- нарушение функции печени (0.07%)
- абдоминальные боли (0.06%)
Впервые обнаруженные побочные явления
- артралгия
- диспепсия
- отек лица
- импотенция
- алопеция
- приливы
- гастрит
При развитии вышеуказанных или других нежелательных реакций, а также в случае внезапных изменений больным следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу. Некоторые нежелательные реакции, в том числе тяжёлая гипогликемия, определённые изменения гематологических показателей, тяжёлые аллергические и псевдоаллергические реакции, а также печёночная недостаточность при некоторых состояниях могут носить угрожающий для жизни характер. И если развиваются такие реакции, больным следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить приём препарата до получения инструкций от врача.