Даксас: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - рофлумиласт 0,5 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (К90), магния стеарат, вода очищенная;

состав пленочной оболочки: гипромеллоза (2910), макрогол 4000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый, вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, D-образной формы с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования.  Рофлумиласт.

Код АТХ R03DX07

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме, с образованием основного фармакодинамически активного метаболита - N–оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N–оксид рофлумиласт участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4- ФДЭ4 (in vivo), фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности ФДЭ4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N –оксида рофлумиласта).

Всасывание

Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 500 микрограмм составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме крови обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов). Максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на один час и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и tmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 500 микрограмм рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. После начальной фазы распределения с выраженным проникновением в ткани, следует фаза выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие четко выраженного метаболизма рофлумиласта в его метаболит N-оксид. Рофлумиласт имеет низкую степень проникновения через гематоэнцефалический барьер. Рофлумиласт и его метаболиты не кумулируют в органах и жировой ткани.

Биотрансформация

Рофлумиласт активно метаболизируется посредством реакций фазы I (цитохром Р450) и фазы II (конъюгирование). Метаболит рофлумиласта N-оксид является основным метаболитом, обнаруженным в плазме крови человека. Площадь под фармакокинетической кривой N-оксид рофлумиласта в среднем в 10 раз больше площади под фармакокинетической кривой рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид рофлумиласт считается основным веществом, оказывающим ингибирующее действие на ФДЭ4 (in vivo).

Метаболизм рофлумиласта в его активный N-оксид метаболит происходит с участием CYP1A2 и 3А4. In vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11. Также in vitro установлено, что  рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид не вызывают индукцию CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5, и рофлумиласт оказывает слабое индуцирующее действие на CYP2В6.

Выведение

Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида составляет примерно 17 и 30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида после приема разовой суточной дозы. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта около 20% выводится с калом и 70% с мочой в виде неактивных метаболитов.

Наблюдается линейная фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида в диапазоне доз от 0,25 мг до 1 мг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких корректировок доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с серьезной почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозировки не требуется.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого по 250 мг один раз в день, была исследована на пациентах со слабой и умеренной печеночной недостаточностью согласно классификации Чайлд-Пью А и В. Общая ингибирующая активность рофлумиласта и N-оксида на фермент ФДЭ4 была выше на 20% у пациентов, относящихся к группе А по Чайлд-Пью, и на 90% - у  пациентов, относящихся к группе В по Чайлд-Пью. Коррекция дозировки не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью A по классификации Чайлд-Пью. Пациенты с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, классифицируемой по Чайлд-Пью как В или С не должны принимать рофлумиласт.

Фармакодинамика

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), нестероидное противовоспалительное средство, направленное на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В клинических исследованиях было установлено, что при назначении данного препарата отмечается улучшение функции легких и снижение частоты обострений у пациентов с ХОБЛ.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ослаблению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N–оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

-  поддерживающая терапия при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 менее 50% от рассчитанного должного показателя) ассоциированной с хроническим бронхитом у взрослых пациентов, с частыми обострениями в анамнезе, в  дополнение к  бронходилатационной терапии.

Рекомендуемая доза 1 таблетка (0,5 мг) в день.

Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель.

Пожилые (65 лет и старше)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется для пациентов с незначительной печеночной недостаточностью по классификации Чайлда-Пью А, хотя препарат для данной группы пациентов следует применять с осторожностью.

Пациенты со средней или тяжелой формой печеночной недостаточности В и С по классификации Чайлда-Пью, не должны принимать Даксас.

Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке, с учетом частоты возникновения: наиболее частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); не частые (≥1/1,000 до <1/100); редкие (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000), неизвестные (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Часто

- снижение веса, снижение аппетита, диарея, тошнота, боли в животе

- головная боль, нарушение сна

Нечасто

- гиперчувствительность, сыпь

- беспокойство, тремор, головокружение, вертиго, недомогание, астения, утомляемость

- учащенное сердцебиение

- гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия

- cпазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.

Редко

- ангионевротический отек

- гинекомастия

- депрессия, суицидальные мысли и поведение, нервозность, панические атаки

- инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии)

- кровяной стул, запор

- повышение уровня печеночных энзимов (гамма–глутамил–трансфераза, аспартат аминотрансфераза)

- повышение креатинфосфокиназы в крови

- крапивница

- дисгевзия (извращение вкуса).

При возникновении тяжелых аллергических реакций необходимо прекратить прием препарата и незамедлительно обратиться к врачу.