Дельтиба: инструкция по применению

- Гиперчувствительность к деламаниду или к любому из вспомогательных веществ.
- Концентрация альбумина сыворотки крови <2,8 г/дл.
- Одновременное применение лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4 (цитохром P450 3A4) (например, карбамазепин).

Лечение лекарственным препаратом Дельтиба^® должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis c множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Лекарственный препарат Дельтиба^® всегда следует назначать в составе оптимальной комбинированной схемы лечения МЛУ-ТБ. В соответствии с руководством Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), после окончания 24-недельного периода лечения деламанидом терапия по оптимальной комбинированной схеме должна быть продолжена. Лечение рекомендуется проводить под непосредственным наблюдением (ЛНН).

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Дельтиба^®

Индукторы CYP3A4

В клинических исследованиях по оценке лекарственного взаимодействия на здоровых участниках установлено, что экспозиция деламанида снижается до 45% через 15 дней приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 (рифампицин 300 мг в сутки) совместно с деламанидом (200 мг в сутки). Не наблюдалось клинически значимого снижения экспозиции деламанида при совместном его приеме в дозе 100 мг два раза в сутки со слабым индуктором эфавирензом в дозе 600 мг в сутки, в течение 10 дней.

Антиретровирусные препараты

В клинических исследованиях по оценке лекарственного взаимодействия здоровые добровольцы получали деламанид в режиме монотерапии (100 мг два раза в сутки) и в комбинации с тенофовира дизопроксилом (245 мг в сутки) или лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг в сутки) в течение 14 дней и с эфавирензом в течение 10 дней (600 мг в сутки). При одновременном применении с такими антиретровирусными препаратами как тенофовира дизопроксил и эфавиренз, экспозиция деламанида не изменялась (<25% разницы), но несколько повышалась при совместном применении с антиретровирусным препаратом, содержащим лопинавир/ритонавир.

Влияние деламанида на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro установлено, что деламанид не ингибирует изоферменты CYP450. Результаты исследований in vitro показали, что деламанид и его метаболиты не влияют каким-либо образом на белки-переносчики MDR1 (p-гликопротеин), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и BSEP в концентрациях, примерно в 5-20 раз превышающих максимальную концентрацию (C_max) в равновесном состоянии. Однако учитывая, что концентрация деламанида в просвете кишечника может значительно превышать указанные выше показатели, существует вероятность влияния деламанида на данные белки-переносчики.

Противотуберкулезные препараты

В клинических исследованиях по оценке лекарственного взаимодействия здоровые добровольцы получали деламанид в режиме монотерапии (200 мг в сутки) и в комбинации с рифампицином/изониазидом/пиразинамидом (300/720/1800 мг в сутки) или этамбутолом (1100 мг в сутки) в течение 15 дней. Отсутствовало влияние на экспозицию сопутствующих противотуберкулезных препаратов (рифампицин, изониазид, пиразинамид). Совместное применение с деламанидом существенно повышало равновесную концентрацию этамбутола в плазме (приблизительно на 25%), клиническая значимость этого явления неизвестна.

Антиретровирусные препараты

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев деламанид назначали в режиме монотерапии (100 мг два раза в сутки) и в сочетании с тенофовира дизопроксилом (245 мг один раз в сутки), лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг один раз в сутки) на 14 дней и эфавирензом (600 мг один раз в сутки) на 10 дней. Деламанид при сочетании с такими антиретровирусными препаратами, как тенофовира дизопроксил, лопинавир/ритонавир и эфавиренз, не влиял на экспозицию этих лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QTc

Следует соблюдать осторожность при лечении деламанидом пациентов, уже получающих препараты, способные удлинять интервал QTc. Не проводилось исследований по изучению комбинированного применения моксифлоксацина и деламанида у пациентов с МЛУ-ТБ. Не рекомендуется назначать моксифлоксацин пациентам, получающим деламанид.

Отсутствуют клинические данные по применению деламанида для лечения:

- внелегочного туберкулеза (например, центральной нервной системы, костей);
- инфекций, вызванных другими видами микобактерий, за исключением комплекса M. tuberculosis;
- латентной инфекции, вызванной M. tuberculosis.

Отсутствуют клинические данные по применению деламанида в составе комбинированного режима лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными штаммами M. tuberculosis.

Устойчивость к деламаниду

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, деламанид должен применяться исключительно в составе надлежащего режима комбинированной терапии МЛУ-ТБ с целью предотвращения формирования резистентности к деламаниду.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших деламанид, наблюдалось удлинение интервала QT. Интервал QT увеличивается постепенно со временем в течение первых 6-10 недель лечения, а впоследствии остается стабильным. Удлинение интервала QTc четко коррелирует с содержанием основного метаболита DM-6705. Альбумин плазмы крови и изофермент CYP3A4 регулируют образование и метаболизм DM-6705 (см. подраздел «Общие рекомендации»).

Общие рекомендации

Рекомендуется регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ) до начала лечения и затем ежемесячно в течение всего курса лечения деламанидом. Если перед приемом первой дозы деламанида или во время лечения наблюдается QTcF >500 мс, лечение деламанидом не начинают или отменяют препарат. Если во время лечения деламанидом длительность интервала QTc превышает 450 мс (у мужчин)/470 мс (у женщин), таким пациентам необходимо проводить более частый мониторинг ЭКГ. Перед началом лечения также рекомендуется определять уровни электролитов в сыворотке крови, например, калия, и корректировать отклонения от нормы, если они имеются.

Особые указания

Факторы риска развития заболеваний сердца

Пациентам со следующими факторами риска не следует назначать лечение деламанидом, если возможная польза от его применения не превышает потенциальные риски. Такие пациенты нуждаются в очень частом мониторинге ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

- Установленный наследственный синдром удлиненного интервала QTc или любые клинические состояния, которые могут привести к удлинению интервала QTc или интервала QTc >500 мс.
- Клинически заметные нарушения сердечного ритма или клинически значимая брадикардия в анамнезе.
- Любые заболевания сердца, предрасполагающие к развитию аритмий, такие как тяжелая артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка (в том числе гипертрофическая кардиомиопатия) или застойная сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка.
- Отклонения уровней электролитов, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.
- Применение лекарственных препаратов, способных вызывать удлинение интервала QTc. К ним относят (не ограничиваясь перечисленным):
- Антиаритмические препараты (например, амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, гидрохинидин, соталол).
- Нейролептики (например, фенотиазины, сертиндол, сультоприд, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, пимозид, тиоридазин), антидепрессанты.
- Некоторые противомикробные препараты, в том числе:
- макролиды (например, эритромицин, кларитромицин);
- моксифлоксацин, спарфлоксацин;
- бедаквилин;
- противогрибковые препараты, производные триазола;
- пентамидин;
- саквинавир.
- Некоторые антигистаминные препараты, не обладающие седативным действием (например, терфенадин, астемизол, мизоластин).
- Некоторые противомалярийные препараты, способные вызывать удлинение интервала QT (например, галофантрин, хинин, хлорохин, артесунат/амодиахин, дигидроартемизинин/пиперахин).
- Цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, алкалоиды барвинка, мышьяка триоксид.

Гипоальбуминемия

В клиническом исследовании установлено, что гипоальбуминемия сопровождается более высоким риском удлинения интервала QTc у пациентов, получавших деламанид.

Деламанид противопоказан пациентам с концентрацией альбумина <2,8 г/дл. Пациентам, начавшим прием деламанида при концентрации альбумина сыворотки крови <3,4 г/дл, или у которых произошло снижение концентрации альбумина до указанного выше уровня во время лечения, требуется очень частый контроль ЭКГ на протяжении всего периода приема деламанида.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4

Применение деламанида вместе с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (лопинавир/ритонавир) сопровождалось повышением экспозиции метаболита DM-6705 на 30%, чему сопутствовало удлинение интервала QTc. Следовательно, если необходимо назначить деламанид одновременно с каким-либо мощным ингибитором изофермента CYP3A4, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода приема деламанида.

Одновременное применение деламанида с хинолонами

Все случаи удлинения интервала QTcF более чем на 60 мс отмечались при одновременном приеме с фторхинолонами. Поэтому, при необходимости применения фторхинолонов одновременно с терапией МЛУ-ТБ, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом.

Нарушение функции печени

Препарат Дельтиба^® не рекомендуется назначать пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности.

Нарушение функции почек

Данные по применению деламанида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Парадоксальные реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях развития парадоксальных реакций (клиническое или рентгенологическое ухудшение, или развитие новых очагов поражения у пациентов, у которых ранее, при соответствующем антимикобактериальном лечении, отмечалась положительная динамика лечения заболевания). Парадоксальные реакции часто имеют преходящий характер и не должны быть ошибочно интерпретированы как отсутствие ответа на лечение. При подозрении на развитие парадоксальной реакции рекомендуется продолжить назначенную комбинированную терапию и, при необходимости, для подавления выраженной иммунной реакции, назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Вспомогательные вещества

Дельтиба^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов пожилого возраста.

Дети

Данные о безопасности и эффективности применения препарата Дельтиба^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг у педиатрических пациентов с массой тела менее 30 кг ограничены. Рекомендации по режиму дозирования для таких пациентов отсутствуют.

Биотрансформация и выведение

Полный метаболический профиль деламанида у человека пока не установлен. Следовательно, невозможно уверенно прогнозировать вероятность развития значимого с клинической точки зрения лекарственного взаимодействия при использовании деламанида и возможные последствия такого взаимодействия, включая полную оценку влияния на интервал QTc.

Имеется весьма ограниченный объем данных по применению деламанида у беременных. Не рекомендуется назначать деламанид беременным или женщинам, способным к деторождению, если они не применяют надежный метод контрацепции.

Неизвестно, выводится ли данное лекарственное средство или его метаболиты с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным по фармакокинетике у животных, деламанид и (или) его метаболиты проникают в грудное молоко. Так как нельзя исключить возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, во время лечения деламанидом не рекомендуется грудное вскармливание.

Предполагается, что препарат Дельтиба^® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Следует рекомендовать пациентам воздержаться от вождения или работы с механизмами при наличии любых нежелательных реакций, потенциально влияющих на способность выполнять эти действия (например, очень часто возникают головная боль и тремор).

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг два раза в сутки в течение 24 недель.

Подростки и дети

Пациенты детского возраста с массой тела:

- от ≥30 до <50 кг: рекомендуемая доза составляет 50 мг два раза в сутки в течение 24 недель;
- ≥50 кг: рекомендуемая доза составляет 100 мг два раза в сутки в течение 24 недель.

Метод и путь введения

Препарат Дельтиба^® предназначен для приема внутрь.

Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Таблетки следует принимать во время или сразу после еды.

Длительность лечения

Общая продолжительность лечения деламанидом составляет 24 недели. Данные о применении лекарственного препарата более 24 недель весьма ограничены, однако лечащим врачом может быть принято решение о более длительной терапии с целью достижения наилучшего ответа на медикаментозное лечение.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если Вы пропустили дозу, примите препарат сразу, как вспомните об этом. Однако если Вы вспомнили о лекарственном препарате почти в то время, когда нужно принять следующую дозу, то не принимайте пропущенную дозу. Не принимайте двойную дозу с целью компенсировать пропущенный прием таблеток.

Обратитесь к лечащему врачу, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Общий профиль безопасности деламанида у пациентов, принимавших препарат в дозе 200 мг два раза в сутки (т.е. всего 400 мг) сравним с общим профилем безопасности у пациентов, принимающих препарат в рекомендованной дозе 100 мг два раза в сутки. В то же время некоторые нежелательные реакции наблюдались с более высокой частотой, а частота случаев удлинения интервала QT повышалась с увеличением дозы.

Для лечения передозировки следует безотлагательно вывести деламанид из желудочно-кишечного тракта и использовать поддерживающую терапию. Необходим частый контроль ЭКГ.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с системно-органным классам MedDRA. В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены по убыванию серьезности.

Таблица. Нежелательные лекарственные реакции на деламанид.

Термины, которые представляют одну и ту же медицинскую концепцию или состояние, были сгруппированы вместе и описаны как одна побочная лекарственная реакция. Предпочтительные термины, которые регистрировались в двойных слепых клинических исследованиях и относились к конкретной нежелательной реакции, указаны в скобках ниже:

1. Гипотиреоидизм (гипотиреоидизм, первичный гипотиреоз)
2. Расстройства и нарушения сна (нарушение засыпания, бессонница, расстройство сна, ночные кошмары)
3. Психотическое расстройство (острый психоз; психотическое расстройство; реактивный психоз; психотическое расстройство, вызванное употреблением веществ)
4. Чувство тревоги (чувство тревоги, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство)
5. Депрессия (расстройство адаптации с подавленным настроением; сниженное настроение; депрессия; большая депрессия; смешанное тревожное и депрессивное расстройство; устойчивое депрессивное расстройство; шизоаффективное расстройство, депрессивный тип)
6. Галлюцинации (галлюцинации; галлюцинации, слуховые; галлюцинации, зрительные; тактильные галлюцинации; галлюцинации, смешанные; гипнопомпические галлюцинации; гипнагогические галлюцинации)
7. Головная боль (дискомфорт в голове, головная боль, мигрень, синусовая цефалгия, тензионная головная боль, сосудистая головная боль)
8. Гастрит (хронический гастрит, гастрит, эрозивный гастрит)
9. Повышение уровня кортизола (Кушинга синдром, первичный гиперкортицизм, повышение уровня кортизола)

Описание отдельных нежелательных реакций

Удлинение интервала QT на ЭКГ

У пациентов, принимавших деламанид 200 мг в день в исследованиях 2 и 3 фазы, наблюдалось увеличение среднего корригированного значения QTcF, по сравнению с исходными значениями, на 4,7-7,6 мс после первого месяца терапии и на 5,3-12,1 мс после 2 месяцев терапии, соответственно. Частота случаев увеличения QTcF> 500 мс варьировала от 0,6% (1/161)-2,1% (7/341) у пациентов, получавших 200 мг деламанида в сутки, до 0% (0/160)-1,2% (2/170) у пациентов плацебо + ОБСТ. В то же время частота случаев увеличения QTcF >60 мс варьировала от 3,1% (5/161)-10,3% (35/341) у пациентов, получавших 200 мг деламанида в сутки, до 0% (0/160)-7,1% (12/170) у пациентов, принимавших плацебо.

Ощущение сердцебиения

У пациентов, принимающих деламанид + ОБСТ в исследованиях 2 и 3 фазы, частота данного явления составила 7,9% (категория частоты – «часто»), а у пациентов, получавших плацебо + ОБСТ – 6,7%.

Дети

На основании данных исследования у 37 пациентов детского возраста от 0 до 17 лет предполагается, что частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Случаи галлюцинаций в пострегистрационном периоде наблюдались преимущественно у детей. В клинических исследованиях случаи галлюцинаций регистрировались как у детей (5,4%), так и у взрослых (1%).

Случаи возникновения ночных кошмаров в пострегистрационном периоде наблюдались преимущественно у детей.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Одна таблетка содержит

активное вещество: деламанид, 50 мг;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: гипромеллозы фталат (тип 220824), повидон (К-25), альфа-токоферол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кармеллоза кальция, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, лактозы моногидрат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид желтый (Е172).

Таблетки круглой формы, слегка выпуклые, с фаской, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью «DLM» и «50» на одной стороне.

По 8 таблеток в алюминий/алюминиевый блистер.

По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) помещают в пачку картонную.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту.

Сведения о производителе
Производитель готовой лекарственной формы
Япония
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд
779-0195 Токусима, Итано-гун, Итано-те, Мацутани, Сиситоки, Минами, 13
Производитель, отвечающий за выпускающий контроль качества
Германия
Р-Фарм Германия ГмбХ
89257 Иллертиссен, Хайнрих-Мак-штрассе, 35
Держатель регистрационного удостоверения
Российская Федерация
АО «Р-Фарм»
г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корпус 1
Телефон: +7 (495) 956-79-37, +7 (495) 956-79-38
Электронная почта: info@rpharm.ru
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Р-Фарм Казахстан»
050059, Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, 17/1, ПФЦ «Нурлы-Тау», блок 5Б, 13 этаж
Телефон: +7 (727) 325-01-00 (4024)
Электронная почта: safety_kz@rpharm.ru