Диспорт 500 ЕД: инструкция по применению

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения, 500 ЕД

Один флакон содержит

активное вещество -  комплекс ботулинический токсин типа А –  гемагглютинин 500 ЕД*,

вспомогательные вещества: альбумин человека, лактоза

* - одна единица (ЕД) эквивалентна LD50 дозы для мышей при внутрибрюшинном  введении

Белого цвета лиофилизат с отсутствующими инородными примесями

Миорелаксанты. Миорелаксанты периферического действия. Миорелаксанты периферического действия другие. Ботулинический токсин

Код АТХ М03АХ01

Фармакокинетика

Исследование фармакокинетики ботулинического токсина у животных затруднено в связи с его высокой активностью, низкими дозами, большой молекулярной массой, а также трудностью в нанесении радиоактивной метки для получения достаточно высокой специфической активности. Исследования с токсином, меченным I125, показали, что связывание c рецепторами является специфичным и прочным, кроме того, высокая плотность рецепторов к токсину является фактором, способствующим высокой нейротропности. Доза и  время наступления результата у обезьян показали, что при низких дозах время задержки реакции составляет 2–3 дня, а максимальный эффект отмечался на 5-6 день после введения препарата. Продолжительность действия, измеряемая изменениями мышц глаза при косоглазии, варьировала от 2-х недель до 8 месяцев. Данное явление также наблюдалось у человека и относится к процессу связывания, интернализации и изменений в нервно-мышечном соединении.

Фармакодинамика

Комплекс ботулинический токсин типа А - гемагглютинин блокирует периферическую холинергическую передачу в нервно-мышечном соединении посредством пресинаптического действия в месте проксимального высвобождения ацетилхолина. Токсин действует внутри нервного окончания, нарушая Ca2+-зависимые механизмы, которые завершаются высвобождением нейромедиаторов. Токсин не влияет на постганглионарную холинергическую передачу или постганглионарную симпатическую передачу.

Действие токсина включает в себя обязательный начальный этап, на котором токсин быстро прикрепляется к пресинаптической мембране нервного окончания. Второй этап – интернализация: токсин проникает через пресинаптическую мембрану, не вызывая возникновения паралича. Наконец, токсин ингибирует высвобождение ацетилхолина, нарушая Ca2+-опосредованный механизм высвобождения ацетилхолина, тем самым уменьшая потенциал концевой пластинки и вызывая паралич.

Восстановление передачи нервного импульса происходит постепенно, по мере образования новых нервных окончаний и восстановления контактов с постсинаптической моторной концевой пластинкой, процесс занимает 6-8 недель у экспериментальных животных.

- спастичность руки в сочетании с физиотерапией

- динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью, у детей с церебральным параличом с 2-х летнего возраста

- спастическая кривошея у взрослых

- блефароспазм у взрослых

- гемифациальный спазм у взрослых

- подмышечный гипергидроз

- временное улучшение внешнего вида умеренных и выраженных мимических морщин у взрослых пациентов до 65 лет, если выраженность этих линий оказывает серьезное психологическое влияние на пациента

Единицы измерения активности Диспорта® являются специфическими для этого препарата и не могут сравниваться с другими препаратами ботулинического токсина.

Диспорт® должен вводиться только соответствующим образом обученными врачами.

Компания Ipsen может оказать содействие в обучении введению Диспорта®.

Спастичность руки

Во флакон с препаратом вводят 1.0 мл 0.9 % раствора натрия хлорида для инъекций, получая раствор, содержащий 500 ЕД Диспорта® в 1.0 мл. Диспорт вводится внутримышечно в пять мышц, описанных ниже.

Рекомендуемая доза составляет 1000 ЕД, распределенных между следующими пятью мышцами: m. biceps brachii (BB) (двуглавая мышца плеча), m. flexor digitorum profundus (FDP) (глубокий сгибатель пальцев), m. flexor digitorum superficialis (FDS) (поверхностный сгибатель пальцев), m. flexor carpi ulnaris (FCU) (сгибатель локтевой), m. flexor carpi radialis (FCR) (сгибатель лучевой):

При выборе места инъекции следует руководствоваться стандартными точками электромиографии, а непосредственное место инъекции определяется пальпацией. Все мышцы, кроме двуглавой мышцы плеча, подвергаются инъекции в одной точке. Двуглавую мышцу плеча инъецируют в 2-х точках. Максимальная доза не должна превышать 1000 ЕД.

Начальная доза препарата должна быть уменьшена, если есть признаки, что данная доза может привести к избыточной слабости инъецируемых мышц, например если мышцы-мишени пациента малы по объему, когда инъекция в мышцу ВВ не вводится, или когда пациентам производятся сопутствующие инъекции в другие группы мышц. Клиническое улучшение наступает в течение двух недель после инъекции. Инъекции можно повторять примерно каждые 16 недель или при необходимости для поддержания эффекта, но не чаще, чем каждые 12 недель.

Дети: Безопасность и эффективность Диспорта® при лечении спастичности руки у детей не установлены.

Динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью у детей с церебральным параличом

Содержимое флакона растворяют в 1.0 мл 0.9 % раствора натрия хлорида для инъекций, получая раствор, содержащий 500 ЕД в мл.

Препарат вводят внутримышечно в икроножные мышцы.

Начальная  доза 20 ЕД на 1 кг массы тела делится поровну между икроножными мышцами. При поражении только одной икроножной мышцы вводят дозу 10 единиц на 1 кг массы тела. Требуется рассмотреть необходимость уменьшения начальной дозы, если есть признаки, что данная доза может привести к избыточной слабости инъецируемых мышц, например, если мышцы-мишени пациента малы по объему, или когда пациентам производятся сопутствующие инъекции в другие группы мышц.

Оптимальная доза индивидуальна, и последующее лечение должно планироваться после оценки результатов применения начальной дозы.  Последующие дозы препарата могут колебаться в пределах 10–30 ЕД/кг, распределенных для мышц обеих ног Для предупреждения побочных эффектов максимальная доза не должна превышать30 ЕД/кг или 1000 ЕД (в зависимости от того, что будет меньшим).

Клиническое улучшение наступает в течение 2-х недель после инъекции. Инъекции можно повторять примерно каждые 16 недель или при необходимости для поддержания эффекта, но не чаще, чем каждые 12 недель.

Спастическая кривошея

Препарат разводят в 1.0 мл 0.9 % раствора натрия хлорида  для инъекций, получая раствор, содержащий 500 ЕД в мл. Дозы, рекомендуемые для лечения кривошеи, применяются у взрослых больных всех возрастов, имеющих нормальную массу тела и удовлетворительное развитие мышц шеи.  Снижение дозы препарата возможно при заметном похудании или у лиц пожилого возраста, когда возможно снижение мышечной массы.

Начальной рекомендуемой разовой дозой препарата для лечения спастической кривошеи является доза в 500 ЕД, которую вводят частями в две или три наиболее активные мышцы шеи.

При вращательной кривошее 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД в ременную мышцу головы, ипсилатерально в направлении вращения подбородок/голова и 150 ЕД в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, контрлатерально вращению.

При боковой кривошее дозу препарата в 500 ЕД распределяют следующим образом: 350 ЕД вводят  ипсилатерально в ременную мышцу головы и 150 ЕД  ипсилатерально в грудино-ключично-сосцевидную мышцу. В случаях, сопровождающихся поднятием плеча за счет  трапециевидной мышцы  или мышцы, поднимающей лопатку, может потребоваться лечение в соответствии с видимой гипертрофией мышц или по данным электромиографического обследования.

Когда  требуется введение в три мышцы, то доза в 500 ЕД распределяется следующим образом: 300 ЕД препарата вводят в ременную мышцу, 100 ЕД – в грудино-ключично-сосцевидную мышцу и 100 ЕД – в третью мышцу.

При ретроколлисе дозу в 500 ЕД распределяют следующим образом: по 250 ЕД в каждую ременную мышцу головы. Двусторонние инъекции в ременные мышцы могут повысить риск возникновения слабости мышц шеи.

Лечение всех других форм кривошеи непосредственно связано со знаниями специалиста и данными электромиографии (ЭМГ) для выявления и введения препарата в наиболее активные мышцы. ЭМГ следует использовать для диагностики всех сложных форм кривошеи или при повторном обследовании пациентов с отсутствием положительной динамики после введения препарата, для проведения инъекций в глубокие мышцы и у пациентов с избыточной массой тела и трудно пальпируемыми мышцами шеи.

При последующем введении препарата дозы могут доводиться до оптимальных в соответствии с клиническим эффектом и отмечаемыми побочными действиями препарата. Для введения рекомендуются дозы препарата в пределах 250 – 1000 ЕД, хотя применяют и более высокие дозы, но они могут сопровождаться увеличением числа побочных эффектов, и, в особенности, появлением дисфагии. Максимальная применяемая доза не должна превышать 1000 ЕД.

Улучшение симптоматики при спастической кривошее проявляется в течение одной недели после инъекции. Инъекции следует повторять каждые 16 недель или по мере необходимости для предотвращения рецидивов симптоматики, но не чаще, чем каждые 12 недель.

Дети: Безопасность и эффективность Диспорта® при лечении спастической кривошеи у детей не установлены.

Блефароспазм, гемифациальный спазм.

Содержимое флакона разводят  2.5 мл  0.9 % раствора натрия хлорида  для инъекций.  1 мл данного раствора содержит 200 ЕД  Диспорта®.

В клинических испытаниях при определении дозы Диспорта® для лечения доброкачественного эссенциального блефароспазма доза в 40 ЕД на каждый глаз была значительно эффективной. Дозы по 80 и 120 ЕД на каждый глаз привели к более длительному эффекту. Тем не менее, частота местных побочных эффектов, в частности птоз, была дозозависимой. При лечении блефароспазма и гемифациального спазма максимальная доза Диспорта® не должна в общей сложности превышать 120 ЕД на каждый глаз.

Препарат в дозе 10 ЕД (0,05 мл) медиально и 10 ЕД (0,05 мл) латерально вводят в соединение между пресептальной и глазничной частями как верхней (3 и 4), так и нижней круговой мышц (m. orbicularis oculi) (5 и 6) каждого глаза. Для снижения риска птоза, необходимо избегать инъекций около мышцы, поднимающей верхнее веко (m. levator palpebrae superioris).

Для проведения инъекций в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра, чтобы не задеть мышцу, поднимающую верхнее веко (m. levator palpebrae superioris). Приведена схема, показывающая места проведения инъекций.

Инъекции следует повторять каждые 12 недель или по показаниям для предупреждения рецидива симптомов, но не чаще чем каждые 12 недель. При каждом последующем введении, если результат от первоначальной дозы считается недостаточным, доза может быть увеличена до 60 ЕД: 10 ЕД (0,05 мл) медиально и 20 ЕД (0,1мл) латерально, 80 ЕД: 20 ЕД (0,1 мл) медиально и 20 ЕД (0,1 мл) латерально или до 120 ЕД: 20 ЕД (0,1 мл) медиально и 40 ЕД (0,2 мл) латерально выше и ниже глаза по схеме, указанной выше. В дополнительные  места лобной мышцы над бровью (1 и 2) вводятся инъекции, если спазмы в них мешают зрению.

При одностороннем блефароспазме лечение ограничивается областью пораженного глаза. При гемифациальном спазме лечение такое же, как и при одностороннем блефароспазме.

Рекомендуемые дозы применяются у взрослых любого возраста, включая пожилых пациентов.

Дети: Безопасность и эффективность Диспорта® при лечении блефароспазма и гемифациального спазма у детей не установлены.

Подмышечный гипергидроз

Содержимое флакона разводят  2.5 мл  0.9 % раствора натрия хлорида  для инъекций.  1 мл данного раствора содержит 200 ЕД  Диспорта®. Рекомендуемые дозы применяются у взрослых любого возраста, включая пожилых пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 ЕД на каждую подмышечную область. Если ожидаемый эффект не достигается, при последующих инъекциях может применяться до 200 ЕД на каждую подмышечную область. Область, подлежащая инъецированию, должна быть предварительно определена путем проведения пробы Минора (йодно-крахмальной пробы). Обе подмышечные области должны быть очищены и продезинфицированы. Применяются внутрикожные инъекции в десяти точках, по 10 ЕД на каждую точку, по 100 ЕД на каждую подмышечную область. Максимальный терапевтический эффект наблюдается на второй неделе после инъекции. В большинстве случаев рекомендуемая доза обеспечивает адекватную супрессию потоотделения в течение приблизительно 48 недель. Периодичность повторных инъекций определяют индивидуально при восстановлении исходного уровня потоотделения, но не чаще, чем через каждые 12 недель. Имеются некоторые данные о кумулятивном эффекте повторных доз, таким образом, сроки проведения повторных инъекций для каждого пациента определяют индивидуально.

Дети: Безопасность и эффективность Диспорта® при лечении подмышечного гипергидроза у детей не установлены.

Мимические морщины (вертикальные складки в межбровной области)

Содержимое флакона разводят 2.5 мл 0.9 % раствора натрия хлорида для инъекций. При данном разведении 1 мл раствора содержит 200 ЕД Диспорта®.

Следует удалить макияж и дезинфицировать кожу местным антисептиком.

Рекомендуемая доза составляет 50 ЕД (0,25 мл), которые распределяют на 5 точек введения. По 10 ЕД (0,05 мл) вводят внутримышечно в каждую из 5 точек: по 2 инъекции в каждую m. corrugator supercilii (мышца, сморщивающая бровь) и одна инъекция в m. procerus (мышца гордецов) около назофронтального угла, как показано на схеме, приведенной ниже:

Анатомические ориентиры могут быть определены путем осмотра и пальпации при максимальном нахмуривании. Перед инъекцией плотно прижмите большой или указательный палец ниже края орбиты, чтобы предотвратить кровоизлияние ниже края глазницы. Внутримышечные инъекции должны быть выполнены под прямым углом к ​​коже с помощью стерильной иглы размером 29-30. Во время инъекции игла должна быть направлена вверх и медиально. В целях уменьшения риска птоза следует избегать проведения инъекций близко к m. levator palpebrae superioris (мышца, поднимающая верхнее веко), особенно у пациентов с выраженными мышцами, опускающими брови (m. depressor supercilii). Инъекции в m. corrugator supercilii должны проводиться в центральную часть данной мышцы, по меньшей мере, на 1 см выше края орбиты.

Интервалы между курсами лечения зависят от индивидуальной реакции пациента. Курсы лечения не должны быть чаще одного раза в три месяца.

Дети: Использование препарата при коррекции мимических морщин у пациентов моложе 18 лет не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инъекций

С флакона удаляют защитную пластмассовую крышку контроля первого вскрытия. При разведении препарата запрещается открывать флакон, удаляя пробку. Непосредственно перед разведением содержимого флакона  центральная часть пробки должна быть обработана спиртом. Лиофилизат разводят, вводя во флакон нужный объем 0.9 % раствора  натрия хлорида для инъекций, путем прокола пробки стерильной иглой размера 23 или 25. Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость. Поскольку препарат не содержит консерванта, рекомендуется использовать его сразу же после растворения. Хранить разведенный препарат можно в асептических условиях при температуре от 2 °С до 8 °С не более 8 часов.

Классификация побочных реакций: очень часто ˃1/10; часто ˃ 1/100 , < 1/10; нечасто ˃ 1/1000 ,< 1/100; редко ˃ 1/10000, ˂ 1/1000; очень редко ˂ 1/10000.

Сообщалось о побочных явлениях связанных с отдаленным распространением действия токсина от места введения (резко выраженная мышечная слабость, дисфагия, аспирация / аспирационная пневмония, со смертельным исходом в очень редких случаях).

Общие побочные эффекты

В ходе программы клинического исследования приблизительно 28 % пациентов, получающих лечение Диспортом®, испытали побочные эффекты.

Следующие нежелательные воздействия наблюдались у пациентов, проходивших лечение по различным показаниям, включая блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошея и спастичность, связанная с церебральным параличом или инсультом.

Со стороны нервной системы

Редко: невралгическая амиотрофия

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: зуд

Очень редко: кожная сыпь

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Часто:  общая слабость, утомляемость, гриппопободный синдром, боль/ гематома в месте введения

Спастичность руки

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто:  дисфагия

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: слабость мышц руки

Травмы, отравления и осложнения процедур

Часто: случайная травма/падение

Динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью у детей с церебральным параличом

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: слабость мышц ноги, мышечная боль

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: недержание мочи

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Часто: аномальная походка

Травмы, отравления и осложнения процедур

Часто: случайная травма вследствие падения.

Случайная травма вследствие падения и аномальная походка могут быть следствием избыточной слабости мышц и/или распространением действия Диспорта® на другие мышцы, участвующие в определенном двигательном акте и в поддержании равновесия тела.

Спастическая кривошея

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, парез мышц лица

Нарушения со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения, снижение остроты зрения

Нечасто: диплопия, птоз

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: дисфония, диспноэ

Очень редко: аспирация

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: дисфагия, сухость во рту

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто: мышечная слабость

Часто: боль в шее, костно-мышечная боль, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечной скованность

Нечасто: мышечная атрофия, расстройство со стороны челюсти

Дисфагия носит дозозависимый характер и встречается наиболее часто при введении препарата в грудино-сосцевидную мышцу. Может потребоваться диета с исключением грубой пищи до исчезновения симптомов.

Данные нежелательные явления исчезают в течение двух-четырех недель.

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: слабость мышц лица

Нечасто: парез мышц лица

Нарушения со стороны органов зрения

Очень часто: птоз

Часто: диплопия, сухость глаз, слезоотделение

Редко: офтальмоплегия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: отек век

Редко: энтропион (заворот века)

Побочные действия могут иметь место при несоблюдении точек введения  и глубины введения Диспорта®, временно парализующего близлежащие к месту инъекции группы мышц.

Подмышечный гипергидроз

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: компенсаторная потливость

Мимические морщины

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль

Часто: парез лица (преимущественно парез бровей)

Нечасто: головокружение

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: астенопия, птоз, отек век, повышение слезотечения, сухость глаз, подергивание мышц вокруг глаз

Нечасто: зрительные нарушения, нечеткость зрения, диплопия

Редко: нарушения движения глаз

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Нечасто: кожная сыпь, зуд

Редко: крапивница

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения (эритема, отек, раздражение, сыпь, зуд, парестезия, боль, дискомфорт, жжение и кровоподтек)

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность

Пострегистрационный опыт применения

Профиль нежелательных реакций, сообщенный компании во время пострегистрационного применения, отражает фармакологию продукта и соответствует тем, которые наблюдались во время клинических исследований. Кроме того, сообщений о реакциях гиперчувствительности не поступало.