Доксорубицин Сандоз: инструкция по применению

˗ повышенная чувствительность к доксорубицину или любому из вспомогательных веществ или к другим антрациклинам или антрацедионам;
˗ беременность
˗ грудное вскармливание
˗ в сочетании с вакциной против желтой лихорадки
˗ в сочетании с живыми аттенуированными вакцинами (против желтой лихорадки, ветряной оспы, опоясывающего лишая, кори, эпидемического паротита, краснухи, туберкулеза, ротавируса, гриппа): риск генерализованного, возможно смертельного вакцинного заболевания в течение 6 месяцев после вакцинации, прекращающей химиотерапию.

Внутривенное введение:

˗ стойкая миелосупрессия;
˗ тяжелая печеночная недостаточность;
˗ тяжелая миокардиальная недостаточность;
˗ недавний инфаркт миокарда;
˗ тяжелая аритмия;
˗ предшествующее лечение доксорубицином, даунорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или другими антрациклинами или антрацендионами в максимальной кумулятивной дозе

Внутрипузырное введение:

˗ инфекции мочевыводящих путей;
˗ воспаление мочевого пузыря;
˗ гематурия.

Чрезвычайно важно обеспечить внутривенное введение.

Любая экстравазация рискует вызвать некроз окружающих тканей. В этом случае инъекцию следует немедленно прекратить.

Лечение подозрений на экстравазацию

Немедленно прекратите введение препарата при ощущении ожога, или жжения, или других признаках, указывающих на перивенозную инфильтрацию или экстравазацию. Придерживайтесь следующих действий при подтвержденной или предполагаемой экстравазации:

• Не извлекайте иглу до тех пор, пока не будут предприняты попытки извлечь экстравазированную жидкость.
• Не промывайте рану.
• Избегайте давления на участок экстравазации.
• Прикладывайте лед к участку периодически в течение 15 минут, 4 раза в день в течение 3 дней.
• Если область экстравазации находится в конечностях, приподнимите конечность.
• У взрослых следует рассмотреть возможность введения дексразоксана.

При контакте препарата с кожей или глазами следует немедленно обильно промыть водой, или водой с мылом, или раствором бикарбоната натрия. Не промывайте кожу с помощью щетки-скраба. Необходимо обратиться за медицинской помощью.

Кардиомиопатия

Доксорубицина гидрохлорид может привести к повреждению миокарда, включая острую левожелудочковую недостаточность. Риск развития кардиомиопатии, как правило, пропорционален кумулятивному воздействию. Повреждение миокарда может произойти при применении гидрохлорида доксорубицина с частотой от 1% до 20% при кумулятивных дозах от 300 мг/м² до 500 мг/м², когда препарат вводят каждые 3 недели. Риск развития кардиомиопатии еще больше возрастает при сопутствующей кардиотоксической терапии. Необходимо оценить фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до и регулярно во время и после лечения доксорубицина гидрохлоридом.

Включите предыдущие дозы других антрациклинов или антрацендионов в расчеты общей кумулятивной дозы для доксорубицина гидрохлорида. Кардиомиопатия может развиться во время лечения или в течение нескольких лет после завершения лечения и может включать снижение ФВЛЖ и симптомы застойной сердечной недостаточности (ХСН). Вероятность развития кардиомиопатии оценивается в 1-2% при общей кумулятивной дозе 300 мг/м² доксорубицина гидрохлорида, от 3 до 5% при доза 400 мг/м², от 5 до 8% в дозе 450 мг/м² и от 6 до 20% в дозе 500 мг/м², когда доксорубицина гидрохлорид вводят каждые 3 недели. Существует дополнительное или потенциально синергическое увеличение риска кардиомиопатии у пациентов, получавших лучевую терапию средостения или сопутствующую терапию другими известными кардиотоксическими агентами, такими как циклофосфамид и трастузумаб.

Также сообщалось о перикардите и миокардите во время или после лечения доксорубицином гидрохлоридом.

Оцените сердечную функцию левого желудочка (например, MUGA или ЭхоКГ) до начала терапии доксорубицина гидрохлоридом, во время лечения для выявления острых изменений и после лечения для выявления отсроченной кардиотоксичности. Увеличьте частоту мониторинга, если кумулятивная доза превышает 300 мг/м². Всегда используйте один и тот же метод оценки ФВЛЖ. Прекратите применение препарата пациентам, у которых регистрируются признаки или симптомы кардиомиопатии.

Рассмотрите возможность применения дексразоксана для снижения частоты и тяжести кардиомиопатии вследствие введения доксорубицина гидрохлорида у пациентов, которые получили кумулятивную дозу доксорубицина гидрохлорида 300 мг/м² и будут продолжать получать доксорубицина гидрохлорид.

Аритмии

Доксорубицина гидрохлорид может привести к аритмиям, включая опасные для жизни аритмии, во время или в течение нескольких часов после введения гидрохлорида доксорубицина и в любой момент во время лечения. Могут возникать тахиаритмии, включая синусовую тахикардию, преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию, а также брадикардию. Также могут возникать электрокардиографические изменения, в том числе неспецифические изменения волны ST-T, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Эти электрокардиографические изменения могут быть преходящими и самоограничивающимися и не требовать изменения дозы доксорубицина гидрохлорида.

Вторичные злокачественные новообразования

Вторичный острый миелолейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС) встречаются чаще у пациентов, получающих лечение антрациклинами, включая доксорубицина гидрохлорид. Риск развития вторичного острого миелолейкоза (ОМЛ) и миелодиспластического синдрома (МДС) повышается после лечения доксорубицина гидрохлоридом. Совокупная заболеваемость колебалась от 0,2% в течение пяти лет до 1,5% в течение 10 лет в двух отдельных исследованиях, связанных с адъювантным лечением женщин с раком молочной железы. Эти лейкозы обычно возникают в течение 1-3 лет после лечения.

Экстравазация и некроз тканей

Экстравазация доксорубицина гидрохлорида может привести к серьезному местному повреждению тканей и некрозу, требующему широкого иссечения и пересадки кожи. Следует немедленно прекратить введение препарата и приложить лед к пораженному участку.

О возникновении экстравазации свидетельствуют такие симптомы, как, ощущение жжения или другие признаки, указывающие на перивенозную инфильтрацию или экстравазацию; однако экстравазация может присутствовать у пациентов, которые не испытывают ощущения жжения или когда при аспирации инфузионной иглы наблюдается возврат крови.

При введении через периферическую вену, проводите инъекцию доксорубицина гидрохлорида в течение 10 минут или менее, чтобы свести к минимуму риск тромбоза или перивенозной экстравазации.

При подозрении на экстравазацию немедленно прекратите внутривенную инъекцию или непрерывную внутривенную инфузию. Прикладывайте лед к участку периодически в течение 15 минут, 4 раза в день в течение 3 дней. У взрослых, при необходимости, вводят дексразоксан в место экстравазации как можно скорее и в течение первых 6 часов после экстравазации.

Миелосупрессия

Доксорубицина гидрохлорид может вызвать миелосупрессию. Тяжелая миелосупрессия, приводит к серьезной инфекции, септическому шоку и смерти, может возникнуть необходимость в переливании крови, госпитализации.

В исследовании частота тяжелой миелосупрессии составляла: лейкопения 4 степени (0,3%), лейкопения 3 степени (3%) и тромбоцитопения 4 степени (0,1%). Дозозависимая обратимая нейтропения - наиболее частое проявление миелосупрессии от доксорубицина гидрохлорида. Когда гидрохлорид доксорубицина вводят каждые 21 день, снижение количества нейтрофилов достигает своего пика через 10-14 дней после введения, причем восстановление обычно происходит к 21 дню. Необходимо проводить развернутый анализ крови перед каждой терапией и тщательно контролировать пациентов во время лечения на предмет возможных клинических осложнений, вызванных миелосупрессией. Отложите следующую дозу инъекции доксорубицина гидрохлорида, если отмечаются симптомы тяжелой миелосупрессии. Рассмотрите возможность снижения дозы для пациентов с длительной миелосупрессией в зависимости от тяжести реакции.

Синдром лизиса опухоли

Доксорубицина гидрохлорид может индуцировать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстрорастущими опухолями. Необходимо оценить уровень мочевой кислоты в крови, калия, кальция, фосфата и креатинина после первоначального лечения. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурикемии могут свести к минимуму потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Усиление радиационной токсичности и отзыв радиации

Доксорубицина гидрохлорид может усиливать радиационно-индуцированную токсичность для миокарда, слизистой оболочки, кожи и печени. Сообщения об облучении, включая, но не ограничиваясь кожной и легочной токсичностью, может возникать у пациентов, получающих доксорубицина гидрохлорид после предшествующей лучевой терапии.

Токсичность для эмбриона и плода

Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, инъекция доксорубицина гидрохлорида может нанести вред плоду при введении беременной женщине; избегайте использования инъекции доксорубицина гидрохлорида в течение 1-го триместра. Доксорубицина гидрохлорид обладает тератогенным и эмбриотоксичным эффектом у крыс и кроликов в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека. Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения инъекцией доксорубицина гидрохлоридом и в течение 6 месяцев после лечения. Рекомендуйте мужчинам при наличии партнера женского пола с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения доксорубицина гидрохлоридом и в течение 3 месяцев после лечения. Мужчинам во время лечения доксорубицина гидрохлоридом и в течение не менее 10 дней после окончания терапии при половом контакте с беременным партнером рекомендовано использовать презервативы.

беременными партнерами использовать презервативы во время лечения инъекциями доксорубицина гидрохлорида и в течение не менее 10 дней после окончания терапии.

Контроль функции печени

Клиренс доксорубицина снижается у пациентов с повышенным уровнем сывороточного билирубина с повышенным риском токсичности. Инфузия доксорубицина гидрохлорида противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (определяется как класс C по шкале Чайлд-Пью или уровень сывороточного билирубина более 5 мг/дл). Уменьшите дозу препарата у пациентов с уровнем сывороточного билирубина от 1,2 до 5 мг/децилитров. Контролируйте результаты исследования печени, включая АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу и билирубин, до и во время терапии.

Иммунодепрессивный эффект

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, включая доксорубицин, может привести к тяжелым или смертельным инфекциям.

Следует избегать вакцинации живой вакциной у пациентов, получающих доксорубицин. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины. Однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Внутрипузырное введение

Внутрипузырное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, странгурия, гематурия, дискомфорт в мочевом пузыре, некроз стенки мочевого пузыря) и сужение мочевого пузыря. Особое внимание требуется при катетеризации (обструкции уретры из-за массивной внутрипузырной опухоли).

Ингибиторы CYP3A4, CYP2D6 и P-gp

Одновременное применение доксорубицина гидрохлорида с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 или P-гликопротеина (P-gp) приводит к повышению концентрации доксорубицина, что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций доксорубицина гидрохлорида. Избегайте одновременного применения инъекции Доксорубицина гидрохлорида/для инъекций с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 или P-gp.

Индукторы CYP3A4, CYP2D6 или P-gp

Одновременное применение доксорубицина гидрохлорида с индукторами CYP3A4, CYP2D6 или P-gp может снизить концентрацию доксорубицина. Избегайте одновременного применения инъекции доксорубицина гидрохлорида с индукторами CYP3A4, CYP2D6 или P-gp.

Паклитаксел

Паклитаксел, назначаемый до приема доксорубицина гидрохлорида, повышает концентрацию доксорубицина и его метаболитов в плазме крови. Следует применить инъекцию доксорубицина гидрохлорида до паклитаксела, если он используется одновременно.

Одновременное применение Трастузумаба

Одновременное применение трастузумаба и доксорубицина гидрохлорида приводит к повышенному риску сердечной дисфункции. Избегайте одновременного приема доксорубицина гидрохлорида и трастузумаба.

Пациенты, получающие доксорубицин после прекращения лечения трастузумабом, также могут подвергаться повышенному риску развития кардиотоксичности. Трастузумаб может сохраняться в организме до 7 месяцев. Поэтому по возможности избегайте терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после прекращения приема трастузумаба. Если антрациклины используются до окончания этого времени, тщательно контролируйте сердечную функцию.

Одновременное применение дексразоксана

Не назначайте дексразоксан в качестве кардиопротектора в начале химиотерапии, содержащей доксорубицин гидрохлорид. В рандомизированном исследовании у женщин с метастатическим раком молочной железы, введение дексразоксана с химиотерапией на основе гидрохлорида доксорубицина привело к значительно более низкой частоте ответа опухоли (48% против 63%; р=0,007) и более короткому времени до прогрессирования по сравнению с химиотерапией только на основе доксорубицина гидрохлорида.

Одновременное применение 6-меркаптопурина

Доксорубицина гидрохлорид может усиливать гепатотоксичность, вызванную 6-меркаптопурином. У 11 пациентов с рефрактерным лейкозом, получавших 6-меркаптопурин (500 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 5 дней за цикл каждые 2-3 недели) и доксорубицина гидрохлорид (50 мг/м² внутривенно один раз за цикл каждые 2-3 недели) самостоятельно или с винкристином и преднизоном, у всех развилась дисфункция печени, проявляющаяся повышением общего сывороточного билирубина, щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы.

Несовместимость с другими лекарственными средствами

Не смешивайте лекарственный препарат доксорубицина гидрохлорид с другими лекарственными средствами. Если доксорубицина гидрохлорид смешать с гепарином или фторурацилом, может образоваться осадок. Избегайте контакта со щелочными растворами, которые могут привести к гидролизу доксорубицина гидрохлорида.

Взаимодействие с сорафенибом

При сочетании с сорафенибом существует риск повышения концентрации доксорубицина в плазме.

При одновременном приеме сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки площадь под кривой доксорубицина в некоторых случаях увеличивалась (21–47%), а в других случаях не менялась. Клиническое значение этих результатов не известно.

Взаимодействие с верапамилом

Риск повышения токсичности доксорубицина при повышении его концентрации в плазме.

Взаимодействие с фенитоином (и, экстраполяция, фосфенитоин)

Риск возникновения судорог из-за снижения пищеварительной абсорбции цитотоксического агента только фенитоина или риск повышения токсичности или потери эффективности цитотоксического агента из-за увеличения метаболизма фенитоина или фосфенитоина в печени.

Взаимодействие с олапарибом

Риск усиления миелосупрессивного эффекта цитотоксических препаратов.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус, темсиролимус)

Чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

Взаимодействие с флуцитозином

Риск повышенной гематологической токсичности.

Беременность

Доксорубицин нельзя назначать во время беременности. Как правило, можно назначать только цитостатические препараты во время беременности, если есть строгое показание и если польза для матери была сопоставлена с возможным риском для плода.

В связи с генотоксическим потенциалом доксорубицина женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение 7 месяцев после окончания лечения.

Мужчин следует проинформировать о необходимости использования надежных методов контрацепции и не планировать ребенка во время лечения доксорубицином и в течение 4 месяцев после окончания лечения.

Если во время лечения одного из партнеров наступила беременность, следует использовать вариант генетического консультирования.

Период лактации

Сообщалось, что доксорубицин выделяется с грудным молоком человека. Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поскольку использование доксорубицина во время грудного вскармливания противопоказано, кормление грудью необходимо прекратить во время лечения доксорубицином.

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводились. Однако тошнота и рвота являются обычным явлением, и пациентов следует предостеречь от управления транспортными средствами и работающими механизмами.

Режим дозирования

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза составляет 60 мг/м², вводимая в виде внутривенного болюса в 1-й день каждого 21-дневного цикла лечения в комбинации с циклофосфамидом в общей сложности в течение четырех циклов.

Другое

Рекомендуемая доза препарата в качестве монотерапии составляет от 60 мг /м² до 75 мг / м² внутривенно каждый 21-ый день.

Рекомендуемая дозировка при введении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами составляет от 30 мг / м² до 60 мг / м² внутривенно каждые 21 – 28 дней.

Рассмотрите возможность использования более низкой дозы доксорубицина гидрохлорида в рекомендуемом диапазоне доз или более длительных интервалов между циклами для пациентов, прошедших интенсивное предварительное лечение, пожилых пациентов или пациентов с ожирением.

Кумулятивные дозы выше 550 мг/м² связаны с повышенным риском кардиомиопатии (см. Особые указания и меры предосторожности при применении).

Изменения дозировки при побочных реакциях

Кардиомиопатия

Следует прекратить применение препарата пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы кардиомиопатии.

Изменения дозировки при нарушении функции печени

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью или билирубин сыворотки более 5 мг/дл).

Модификации дозировки у пациентов с повышенными концентрациями общего билирубина в сыворотке крови (см. Особые указания и меры предосторожности при применении) приведены в таблице 1.

Метод и путь введения

Только для внутривенного применения.

Разведение доксорубицина гидрохлорида

- Разведение проводят с помощью 0,9% хлорида натрия для инъекций, чтобы получить конечную концентрацию 2 мг на мл следующим образом:

• 5 мл 0,9% хлорида натрия для инъекций, USP (вода для инъекций) для восстановления флакона 10 мг
• 10 мл для инъекций 0,9% хлорида натрия, USP (вода для инъекций) для восстановления флакона 20 мг
• 25 мл для инъекций 0,9% хлорида натрия, USP (вода для инъекций) для восстановления флакона на 50 мг
• 75 мл 0,9% хлорида натрия для инъекций, USP (вода для инъекций) для восстановления флакона 150 мг

- Осторожно встряхните флакон, пока содержимое не растворится.
- Храните приготовленный раствор в защищенном от света месте.
- Использовать в течение 1 часа. Неиспользованный в течение часа продукт необходимо выбросить, следую мерам по утилизации.

Перед применением препарата визуально следует проверить на наличие твердых частиц и обесцвечивания (если сделать это позволяет контейнер). Если раствор изменил цвет, стал мутным или содержит твердые частицы, препарат не должен применяться.

Внутривенное введение

Дозу доксорубицина следует вводить в периферическую вену в течение минимум 3–5 минут и максимум 10 минут (для снижения риска тромбоза или экстравазации) в линию венозной инфузии 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы:

Прямая болюсная инъекция не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при наличии адекватного возврата крови при аспирации.

Внутрипузырное введение

Рекомендуются инстилляции 30–50 мг в 25–50 мл физиологического раствора. При местной токсичности (цистите) дозу следует вводить в 50–100 мл щелочного раствора. Пациенту следует продолжать получать инстилляции с интервалом от недели до месяца (см. раздел «Противопоказания»).

Доксорубицин следует вводить с помощью катетера внутрипузырно в течение 1–2 часов. Во время введения пациент должен занять такое положение, чтобы слизистая мочевого пузыря имела как можно больший контакт с вводимым раствором. Чтобы избежать разведения препарата мочой, пациента следует проинформировать о том, что ему нельзя пить какие-либо напитки в течение 12 часов до процедуры. По окончанию процедуры пациент должен помочиться.

Особые меры предосторожности по утилизации и другое обращение

Доксорубицина гидрохлорид - цитотоксический препарат. Соблюдайте применимые специальные процедуры обращения и утилизации. Доксорубицин можно разбавить в виде внутривенного раствора в диапазоне от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл с 9 мг/мл (0,9%) раствора хлорида натрия для инфузии или в 50 мг/мл (5%) раствора глюкозы для инфузии.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать.

Соблюдайте правила утилизации и обращения для цитостатиков.

Из-за токсических свойств данного препарата необходимо соблюдать следующие меры защиты:

Персонал должен быть обучен обращению с такими препаратами.

Беременные женщины персонала должны избегать контакта с данным препаратом.

Персонал, работающий с доксорубицином должен носить защитную одежду: очки, спецодежду, одноразовые перчатки и маски.

Все объекты, используемые для очистки, в том числе перчатки, следует утилизировать, как отходы с высокой степенью риска, и они должны быть сожжены при высокой температуре (700 °C).

При случайном контакте с кожей или глазами немедленно промыть область контакта с большим количеством воды или водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Обратиться к врачу.

Пролитый доксорубицин следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (наличие 1% хлорита), который желательно оставить взаимодействовать на ночь и затем смыть водой.

Все объекты, используемые для чистки, должны быть утилизированы, как указано выше.

Рекомендуемые растворы для инфузии: 0,9% раствора хлорида натрия для внутривенного вливания, 5% раствора глюкозы для внутривенного вливания, или хлорид натрия и глюкозу для внутривенной инфузии.

Так как существуют различные схемы дозирования, применение должно осуществляться только по указанию врача с опытом проведения цитостатической терапии.

Очень высокие разовые дозы могут вызывать сердечную недостаточность, включая стенокардию, боли в груди и инфаркт миокарда в течение 24 часов, тяжелую миелосупрессию (особенно лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10-14 дней и желудочно-кишечную интоксикацию (главным образом, мукозит).

В случае появления симптомов недостаточности митрального клапана, лечение доксорубицином следует прекратить. В случаях тяжелой миелосупрессии могут потребоваться общие меры противодействия, такие как переливание крови, антибиотики и помещение пациента в стерильную палату.

При интоксикации доксорубицином терапия гемодиализом не эффективна. Лечение, разработанное специально для передозировки доксорубицином, в настоящее время неизвестно.

Хроническая передозировка с кумулятивной дозой более 550 мг/м² увеличивает риск развития кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую следует лечить обычными средствами. Отсроченная сердечная недостаточность может возникнуть в период до 6 месяцев после передозировки.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

Для разъяснения способа применения лекарственного препарата рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные действия, некоторые из которых являются достаточно серьезными, что требует тщательного наблюдения за пациентом. Частота и тип побочных действий зависят от скорости введения и дозы. Подавление деятельности костного мозга является острым дозолимитирующим побочным действием, но оно, в основном, временное.

Клинические последствия, вызванные доксоробуцином: тяжелая токсичность костного мозга/гематологическая токсичность включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевую гипоксию или смерть.

Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех пациентов.

Интравезикулярное введение может вызвать следующие побочные действия: гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, странгурия и поллакиурия. Эти реакции, как правило, средней тяжести и являются кратковременными.

Интравезикулярное введение доксорубицина может иногда вызывать геморрагический цистит. Это может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может вызвать тяжелую флегмону, склероз вены, тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства, в том числе трансплантации кожи.

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекции

Часто

- сепсис
- септицемия

Нечасто

- септический шок

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

- острый лимфоцитарный лейкоз
- острый миелоцитарный лейкоз

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

- миелосупрессия*, включая лейкопению, нейтропению, фебрильную нейтропению, панцитопению, тромбоцитопению, анемию, гипоксию или некроз тканей*.

Нечасто

- вторичная лейкемия

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко:

- ангионевротический отек век и языка с нарушением дыхания

Очень редко

- анафилаксия

Нарушения обмена веществ и питания:

Очень часто

- анорексия

Часто

- обезвоживание

Очень редко

- гиперурикемея

Неизвестно

- синдром лизиса опухоли

Нарушения со стороны органов зрения

Часто

- конъюнктивит

Неизвестно

- кератит, повышенное слезотечение

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто

- кардиотоксичность**

Часто

- застойная (дилатационная) кардиомиопатия, представляющая угрозу для жизни (на фоне суммарной дозы 550 мг/м²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, брадикардия, аритмия
- бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка

Очень редко

- неспецифичные изменения на ЭКГ (изменения сегмента ST, пониженный вольтаж, удлиненные интервалы QT)
- отдельные случаи аритмий, представляющих угрозу для жизни,
- острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита-миокардита со смертельным исходом
- атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса

Нарушения со стороны сосудистой системы

Очень часто

- тромбофлебит

Часто:

- кровотечение, флебит

Нечасто

- тромбоэмболия

Редко:

- шок

Неизвестно

- приливы

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко

- нарушения дыхания, отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышка, лучевой пневмонит ****

Неизвестно

- бронхоспазм

Нарушения со стороны желудочно – кишечного тракта

Очень часто:

- желудочно-кишечные расстройства***, тошнота, рвота, мукозит, стоматит, эзофагит, диарея

Часто

- боль в животе или ощущение жжения

Нечасто

- желудочно-кишечное кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивными кровотечениями и тяжелыми инфекциями

Очень редко

- изъязвление слизистых оболочек (рта, глотки, пищевода, желудочно-кишечного тракта); гиперпигментация слизистой оболочки рта

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Неизвестно

- гепатотоксичность (иногда прогрессирующая до цирроза)
- транзиторное повышение печеночных ферментов

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто:

- алопеция (дозозависимая и в большинстве случаев обратимая)
- покраснение кожных покровов
- фотосенсибилизация

Часто

- местные реакции гиперчувствительности в облучаемой области (местная воспалительная реакция в ранее облученной области)

- зуд

Редко

- крапивница
- экзантема
- гиперпигментация кожи и ногтей
- онихолизис
- экстравазация может вызвать тяжелое воспаление подкожной клетчатки, образование пузырей, тромбофлебит, лимфангит и местный некроз тканей

Очень редко

- эритема на конечностях
- образование волдырей
- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Неизвестно

- актинический кератоз

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень редко

- общая мышечная слабость

Неизвестно

- артралгия

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Очень часто

- красное окрашивание мочи через 1-2 дня после приема.

Часто:

- цистит с симптомами дизурии, раздражение пузыря, раздражение уретры, полиурия, никтурия, странгурия, поллакиурия, гематурия, спазм мочевого пузыря, некроз, геморрагический цистит

Очень редко

- острая почечная недостаточность (единичные случаи), гиперурикемия и последующая нефропатия мочевой кислоты как следствие массивного лизиса опухоли

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто

- жар, астения, озноб

Часто

- реакции в месте введения (местные эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз)

Редко:

- головокружение

Очень редко

- общий дискомфорт

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Неизвестно

- аменорея
- олигоспермия
- азооспермия

Другое

Очень часто

- бессимптомное снижение ФВЛЖ, аномальные ЭКГ, аномальные значения трансаминаз, увеличение веса

Травмы, отравления и осложнения процедур

Неизвестно

- лучевое поражение (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, сердце), которое уже заживает, может повториться после введения доксорубицина.

В пост-маркетинговых исследованиях при применении доксорубицина были выявлены побочные реакции, указанные ниже. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Со стороны сердца – кардиогенный шок

Со стороны кожных покровов – гиперпигментация кожи и ногтей, онихолизис, сыпь, зуд, светочувствительность, крапивница, акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия

Со стороны желудочно–кишечного тракта - тошнота, мукозит, стоматит, некротизирующий колит, тифлит, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематохезия, эзофагит, анорексия, боли в животе, обезвоживание, диарея, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта

Гиперчувствительность – анафилаксия

Лабораторные исследования – повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ)

Неврологические нарушения– периферическая сенсорная и моторная невропатия, судороги, кома

Со стороны органов зрения – конъюнктивит, кератит, слезотечение

Сосудистые нарушения– флебосклероз, флебит/тромбофлебит, приливы, тромбоэмболия

Другие – недомогание / астения, лихорадка, озноб, увеличение веса

* Миелосупрессия является одним из дозолимитирующих побочных действий, которое может быть очень серьезным. Она проявляется, главным образом, снижением числа лейкоцитов. Лейкопения наблюдается почти у 75% пациентов с соответствующими запасами костного мозга, которые получают 60 мг/м² препарата каждые 21 день. Также были зафиксированы случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии, но они не были столь частыми. В связи с подавлением деятельности костного мозга, в той же степени, наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения. Миелосуппрессия обычно достигает пика от 10 до 14 дней после введения доксорубицина, и, в большинстве случаев, сокращается между 21 и 28 днями. Если возникают тромбоцитопения или анемия, то они, как правило, происходят в тот же период времени, но, как правило, протекают менее серьезно.

** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск кардиологических побочных действий увеличивается во время и после лучевой терапии медиастинальной области, после предварительного лечения потенциальными кардиотоксичными веществами (например, антрациклины, циклофосфамид) и у пожилых пациентов (в возрасте от 60 и более лет).

Кардиотоксические эффекты доксорубицина могут иметь две формы:

Острая форма

Острые побочные эффекты обычно возникают от 24 до 48 часов после начала лечения, независимо от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами. Они (очень редко) характеризуется неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волн QT).

Эти изменения обычно обратимы и их появление не является противопоказанием для продолжения использования доксорубицина. Тем не менее, может возникнуть опасная для жизни аритмия во время или через несколько часов после инфузии доксорубицина. В отдельных случаях, были зафиксированы случаи сердечной недостаточности левого желудочка, перикардита или фатального синдрома перикардит-миокардита.

Отсроченная форма

Побочные эффекты возникают в виде замедленного проявления совокупной дозозависимой органотоксичности, которая, как правило, является необратимой и часто опасна для жизни. Побочные эффекты часто проявляются в виде застойной кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Впервые кардиотоксичность может проявиться через несколько лет после окончания терапии. Ее частота увеличивается с кумулятивной общей дозой.

*** Доксорубицин обладает высокой эметогенной способностью. Приблизительно у 80% пациентов, в первый день терапии, и позже, появляется достаточно сильная тошнота и рвота.

Были зафиксированы единичные случаи системных реакций, включая отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышки.

При исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами наблюдался радиационный пневмонит со смертельными осложнениями. Если появляется одышка, это следует рассматривать как признак, относящийся к кардиомиопатическим нарушениям, вызванным антрациклином.

Кроме того, был зафиксирован единичный случай миастении.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz.

1 мл раствора содержит

активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 2 мг

вспомогательные вещества: натрия хлорид 9.0 мг, кислота хлороводородная 10%, вода для инъекций.

Прозрачный раствор красного цвета

По 5 мл (для дозировки 10 мг/5 мл) препарата помещают во флакон янтарного стекла (класс I) вместимостью 5 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета, обжатый алюминиевой обкаткой с пластиковой крышкой типа flip off.

По 25 мл (для дозировки 50 мг/25 мл) препарата помещают во флакон янтарного стекла (класс I) вместимостью 50 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета, обжатый алюминиевой обкаткой с пластиковой крышкой типа flip off.

На флакон наклеивают бумажную самоклеющуюся этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в холодильнике при температуре 2℃ - 8℃.

Приготовленный для инфузии раствор (0.9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы) с концентрацией доксорубицина 1 мг/мл стабилен в течение 28 суток при хранении в холодильнике при температуре 2℃ - 8℃ или в течение 4 суток при хранении при комнатной температуре в защищенном от света месте. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе /упаковщике
ФАРЕВА Унтерах ГмбХ, Австрия
Mondseestraße 11 4866 Unterach, Австрия
Мондзеештрассе 11 А-4866 Унтерах, Австрия
Телефон: +43 7665 8123 – 0
Электронная почта: office.ebewe@sandoz.com
Держатель регистрационного удостоверения
ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ., Австрия
Mondseestraße 11 А-4866 Unterach, Austria
Мондзеештрассе 11 А-4866 Унтерах, Австрия
Телефон: +43 7665 8123 – 0
Электронная почта: office.ebewe@sandoz.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Товарищество с ограниченной ответственностью «Сандоз Казахстан»,
Республика Казахстан, 050022, г. Алматы, ул. Курмангазы 95.
тел.: +7 (727) 258-10-48
e-mail: complaint.eaeu@sandoz.com (для претензий по качеству)
e-mail: patient.safety.cis@sandoz.com (для нежелательных явлений)