Фобос: инструкция по применению

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 50 мг, 150 мг и 200 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

оболочка: желатин, синий патентованный V (Е131), хинолиновый желтый (Е104), железа (III) оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), железа (III) оксид желтый (Е172) (для дозировки 50 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 150 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 200 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №2, с корпусом и крышечкой темно-зеленого цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №1, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 150 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №0, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 200 мг).

Содержимое капсул - белый гомогенный порошок.

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном или пероральном введении.

Абсорбция: хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность - 90%. Время достижения максимальной концентрации (С_max) после приема внутрь, натощак 150 мг - 0,5-1,5 часа. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню приема.

Распределение: объем распределения приближается к общему количеству воды в организме. Связь с белками 11-12%. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и в роговом слое кожи достигаются концентрации, превышающие сывороточные (селективное накопление). При приеме дозы 50 мг один раз в день, концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. После приема внутрь 150 мг на 7 день, концентрация в роговом слое дермы составляет 23,4 мкг/г, а через неделю после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация в здоровых ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю - 4,05 мкг/г, в пораженных ногтях - 1,8 мкг/г.

Биотрансформация: флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. При введении радиоактивной дозы, только 11% выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, также он является ингибитором изофермента CYP2C19.

Элиминация: период полувыведения (Т_1/2) - 30 часов. Выводится преимущественно почками, 80% в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т_1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 часов, концентрация флуконазола в плазме крови снижается на 50%. Длительный период полувыведения дает возможность принимать однократную дозу при лечении вагинального кандидоза и принимать препарат один раз в день или один раз в неделю при лечении по другим показаниям.

Фармакокинетика при почечной недостаточности: у больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <20 мл/мин), период полувыведения удлиняется с 30 до 98 часов, следовательно, снижения дозы не требуется. Флуконазол удаляется с помощью гемодиализа и в меньшей степени перитонеального диализа. Через три часа сеанса гемодиализа, около 50% флуконазола выводится из крови.

Фармакокинетика у пожилых (от 65 лет и старше): при приёме одной пероральной дозы флуконазола - 50 мг, C_max флуконазола составляла 1,54 мкг/мл в течение 1,3 ч после приема дозы. Среднее значение AUC составляло 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний конечный период полувыведения составил 46,2 часов. Совместное назначение с диуретиками, существенно не изменяет AUC или C_max флуконазола, кроме того, клиренс креатинина составлял 74 мл/мин, процент выведения неизмененного лекарственного препарата с мочой (0-24 часа, 22%). Почечный клиренс флуконазола у пожилых людей (0,124 мл/мин/кг), как правило, ниже, чем у более молодых. Таким образом, изменение скорости выведения флуконазола у пожилых, связано с ухудшением функции почек.

Фармакодинамика

Флуконазол является триазолом, противогрибковым средством. Угнетает активность ферментов грибка, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого, повышается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация. Флуконазол в дозе 50 мг в день, при приеме до 28 дней, не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероида у женщин фертильного возраста. Флуконазол в дозе от 200 мг до 400 мг в сутки, не оказывал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или стимулированную АКТГ реакцию у здоровых мужчин. Взаимодействия с антипирином показывают, что одна или несколько доз флуконазола 50 мг не влияет на его метаболизм.

Изучение чувствительности в лабораторных условиях: в пробирке, флуконазол показывает противогрибковую активность против большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. Albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata показывает широкий диапазон чувствительности, в то время как С. krusei устойчив к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность в лабораторных условиях против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides Brasiliensis.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость: существует взаимосвязь между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью при микозах, вызванных возбудителем из группы Candida SPP. Существует линейная зависимость (почти 1:1) между AUC и дозой флуконазола. Существует также прямая, хотя несовершенная связь между AUC/дозой и успешным клиническим ответом при лечении орального кандидоза и в меньшей степени при кандидемии (менее характерна она для инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола).

Механизмы резистентности: Candida SPP имеет целый ряд механизмов резистентности к азолу противогрибковых препаратов. Грибковые штаммы, приобрели один или несколько механизмов устойчивости и как известно, обладают высокой МИК к флуконазолу, которая отрицательно сказывается на эффективности в клинических и естественных условиях. Имеются сообщения о суперинфекции другими (не C. Albicans) видами Candida, которые часто являются не чувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Фобос показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• криптококковый менингит

• кокцидиоидомикоз

• инвазивный кандидоз

• кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз

• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с использованием зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно

• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)

• кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)

• дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития гладкой кожи туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожные кандидозные инфекции (когда показано системное лечение); дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами неприемлимо.

Фобос показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива орофарингеального кандидоза, у ВИЧ-инфицированных больных

• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, при гематологических злокачественных новообразованиях, пациентам, получающим химиотерапию или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

• для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям, в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Препарат Фобос применяется у взрослых, капсулы следует принимать внутрь (проглатывать целиком), не зависимо от приема пищи.

При выборе дозы необходимо учитывать вид и тяжесть грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих приема многократных доз следует продолжать до тех пор, когда можно будет сделать заключение (на основании клинических данных или показателей лабораторных исследований), что активность грибковой инфекции снизилась. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву заболевания.

Криптококкоз: лечение криптококкового менингита с нагрузочной дозой 400 мг в 1-й день, в последующие дни по 200-400 мг в день. При угрожающих жизни состояниях, суточная доза может быть увеличена до 800 мг. Обычная длительность лечения составляет 6-8 недель.

Поддерживающая терапия назначается для предупреждения рецидивов криптококкового менингита: суточная доза - 200 мг в день. Может быть показан длительный прием дозы препарата 200 мг в день.

Кокцидиоидомикоз: суточная доза 200-400 мг в день. Длительность лечения 11-24 и более месяцев (в зависимости от состояния пациента). При некоторых инфекциях, особенно при менингите, могут быть показаны дозы до 800 мг в день.

Инвазивный кандидоз: в 1-й день нагрузочная доза составляет 800 мг. В последующие дни, по 400 мг в день. Рекомендуемая длительность терапии при кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек

Орофарингеальный кандидоз: в 1-й день нагрузочная доза 200-400 мг, в последующие дни по 100-200 мг в день. Длительность лечения 7-21 день (до наступления ремиссии кандидоза ротоглотки). Более длительное применение показано пациентам с сильно ослабленным иммунитетом.

Кандидоз пищевода: в 1-й день нагрузочная доза 200-400 мг, в последующие дни по 100-200 мг в день. Длительность лечения 14-30 дней (до наступления ремиссии кандидоза пищевода). Более длительное применение показано пациентам с сильно ослабленным иммунитетом.

Кандидурия: 200-400 мг в день, длительность лечения 7-21 день. Более длительное применение показано пациентам с сильно ослабленным иммунитетом.

Хронический атрофический кандидоз: по 50 мг в день, длительность лечения 14 дней.

Хронический кандидоз кожи и слизистых: по 50-100 мг в день, длительность лечения до 28 дней (зависит от тяжести заболевания или исходной сопротивляемости к инфекции).

Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек у пациентов, инфицированных ВИЧ, имеющих высокий риск развития рецидивов.

Орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода: по 100-200 мг в день или по 200 мг 3 раза в неделю. Для пациентов с хроническим иммунодефицитом, длительность лечения определяет лечащий врач.

Генитальный кандидоз

Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: разовая доза 150мг.

Лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год): по 150 мг каждый третий день в общей сложности 3 дозы (1, 4 и 7 дни), затем поддерживающую дозу 150 мг один раз в неделю. Длительность приема составляет 6 месяцев.

Дерматомикозы

Дерматомикозы стоп, гладкой кожи рук, ног, тела, паховых областей и подмышек, кандидозная инфекция: по 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность лечения 2-4 недели, для лечения дерматомикоза стоп может потребоваться до 6 недель.

Отрубевидный (разноцветный) лишай: 300-400 мг один раз в неделю, длительность лечения 1-3 недели или по 50 мг один раз в день, длительность лечения 2-4 недели.

Грибковое поражение ногтей (онихомикоз): по 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пораженный ноготь не заменится новым. На отрастание ногтей на руках обычно требуется от 3 до 6 месяцев, на ногах от 6 до 12 месяцев. Темпы роста могут варьировать в широких пределах (это зависит от человека, его возраста). После успешного лечения длительных хронических инфекций, иногда ногти остаются обезображенными.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией: по 200-400 мг, лечение следует начинать за несколько дней до предполагаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после восстановления приемлемого количества нейтрофилов (когда их количество поднимается выше 1000 клеток на мм³).

Пожилые пациенты: дозировка должна быть скорректирована с учетом функции почек.

Почечная недостаточность: корректировка однократной дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которым необходимо многократно принимать препарат Фобос, выбирается начальная доза от 50 мг до 400 мг, исходя из рекомендуемой суточной дозы для данного показания. После приема начальной нагрузочной дозы, суточная доза для дальнейшего применения (определяется в соответствии с показанием) должна при необходимости корректироваться в соответствии с клиренсом креатинина, см. таблицу ниже.

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
>50	100%
≤50 (без диализа)	50%
Регулярный диализ	100% после каждого сеанса диализа

Пациенты, получающие регулярный диализ, должны получать 100% от рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В те дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Печеночная недостаточность: имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому препарат Фобос следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени.

Наиболее часто (>1/10) сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение в крови аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, сыпь. Следующие побочные реакции наблюдались во время лечения флуконазолом со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Часто

• головная боль, сыпь

• тошнота, рвота, боль в животе, диарея, повышения уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ).

Нечасто

• анемия, миалгия

• бессонница, сонливость, усталость, недомогание, слабость, лихорадка

• судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса, вертиго

• диспепсия, запор, метеоризм, сухость во рту, снижение аппетита

• холестаз, желтуха, повышения уровня билирубина

• зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), токсидермия, крапивница, повышенное потоотделение.

Редко

• агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

• анафилаксия, тремор

• гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

• трепетание/мерцание желудочков

• печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна

• лекарственная болезнь с эозинофилией и системными симптомами (синдром гиперчувствительности).