Иммутин 100 (таблетки): инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Одна таблетка 100мг содержит:

активное вещество – иматиниба мезилат 119.47 мг, эквивалентно иматинибу 100 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН 101, гидроксипропилцеллюлоза низкой плотности (L-HPC LH 11), поливинилпироллидон К 30 (ПВП К 30), целлюлоза микрокристаллическая РН 102, кросповидон (Коллидон CL-F),  кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат

состав пленочной оболочки Opadry Brown 20A36650: HPMC 2910–Гипромеллоза 3 cP (E464), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (E172), железа (III) оксид красный (E172), железа (III) оксид черный (E 172).

Одна таблетка 400мг содержит:

активное вещество – иматиниба мезилат 477.88  мг, эквивалентно иманитибу 400 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН 101, гидроксипропилцеллюлоза низкой плотности (L-HPC LH 11), поливинилпролидон K 30 (ПВП K 30), кросповидон (Коллидон CL), Кросповидон CL-F (Коллидон CL-F),  кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат,

состав пленочной оболочки Opadry Brown 20A36650:  НРМС 2910 - Гипромеллоза 3 cP (E464), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (E172), железа (III) оксид красный (E172), железа (III) оксид черный (E 172).

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до темно-коричневого цвета, с риской на одной стороне (для дозировки 100 мг). Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до темно-коричневого цвета, с риской на одной стороне (для дозировки 400 мг).

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТX L01XE01

Фармакокинетика

Действие иматиниба  при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й и 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание

Биодоступность  препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40 – 60 %. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Выведение

В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC  от величины дозы.

Фармакодинамика

Иммутин®100  и Иммутин® 400 эффективно ингибируют фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, селективно подавляют пролиферацию и вызывают апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном  лейкозе. Иммутин®100 и Иммутин®400 селективно ингибируют Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (ТФР), и фактора стволовых клеток (ФЕК), трансмембранной тирозинкиназы (с-Kit), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. Иммутин®100 и Иммутин®400 ингибируют пролиферацию и индуцируют апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих kit-мутации.

Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками, или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MДС/MПЗ (миелодиспластических/ миелопрофелиративных) заболеваний, ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих бугорковых дерматофибросарком (ДФСБ).|конструктивна,установча| | Иматиниб  ингибирует сигнал  к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl- тирозинкиназы.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MДС/MПЗ, ДФСБ и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

- впервые диагностированный хронический миелолейкоз у детей и взрослых;

- хронический миелолейкоз у детей и взрослых в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа;

- впервые диагностированный позитивный (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (Ph+)) острый лимфобластный лейкоз (Ph+-ОЛЛ) у взрослых пациентов (в составе химиотерапии);

- острый лимфобластный лейкоз (Ph+-ОЛЛ) у взрослых пациентов в стадии  рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии, в качестве  монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста

- системный мастоцитоз с отсутствием c-Kit мутаций, D816V или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit у взрослых пациентов;

- гиперэозинофильный синдром и/или хроничeская эозинофильная лейкемия у взрослых;

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у взрослых пациентов;

- неоперабельные и/или метастатические бугорковые дерматофибросаркомы у взрослых.

Иммутин®100 и Иммутин®400 назначается один раз в сутки в дозе  400 мг или 600 мг, тогда как суточная доза 800 мг должна осуществляться по 400 мг дважды в день, утром и вечером. Препарат следует принимать  во время еды, запивая полным стаканом воды.

Для пациентов (в том числе и детей старше 2-х лет), которые не могут проглотить таблетку, её можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для одной таблетки 100 мг и 200 мл для 4-х таблеток по 100 мг или одной таблетки по 400 мг) и размешивают, в результате образуется суспензия. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза ИММУТИН®100 или ИММУТИН®400 зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать один раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

Вопрос повышения дозы с 400 мг до 600мг или до 800мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной 800 мг в сутки для пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе, может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и при отсутствии нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием.

Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после  3-х месяцев лечения; недостаточный  цитогенетический ответ после 12 месяцев терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет базируются на площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуются дозы  260 мг/м²  в сутки при хронической фазе ХМЛ и 340 мг/м² в сутки при ХМЛ в фазе акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозы для взрослых 400 мг и 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на два равных приема - утром и вечером.

При остром лимфобластном лейкозе с позитивной филадельфийской хромосомой (Ph+-ОЛЛ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 или Иммутин®400 составляет 600 мг/день для пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ).

При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) в стадии рецидива или при стойкой толерантности  к химиотерапии как монотерапии

Рекомендованная доза ИММУТИН®100 или ИММУТИН®400 составляет 600 мг/день.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MДС/МПЗ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 или Иммутин®400 составляет 400 мг/день для пациентов с миелодиспласти-ческими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ).

При бугорковых дерматофибросаркомах (ДФСБ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 и Иммутин®400 составляет 800 мг/день для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими дерматофибросаркомами (ДФСБ).

При неоперабельных и/или метастатических стромальных опухолях ЖКТ (ГИСО) рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 и Иммутин®400  составляет 400 мг в сутки. Возможно увеличение дозы с 400 до 600 мг или до 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозы при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС и/или ХЭЛ)  составляют 400 мг/день.

Для пациентов, у которых увеличен уровень активности  FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназы, рекомендована начальная доза -100 мг в сутки. Увеличение дозы до 400 мг в сутки может быть рассмотрено при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

При системном мастоцитозе (СМ).

Рекомендуемая доза препарата Иммутин®100 или Иммутин®400 составляет 400 мг/день для пациентов с СМ с отсутствием с-Kit мутаций Д816В. Для пациентов с СМ, ассоциированным с эозинофилией, когда клональная гематологическая патология  связана с синтезом  FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназы, рекомендуемая доза составляет 100 мг/день. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено в отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

Индивидуальный подбор дозы при побочных реакциях у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и пациентов с опухолью стромы желудочно-кишечного тракта.

Негематологические побочные действия

В случае появления тяжелых негематологических побочных явлений лечение нужно приостановить до урегулирования нежелательного состояния больного. Кроме того, нужно оценить риск побочного явления и  принять решение относительно продолжения лечения.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы  или повышения уровня печеночных трансаминаз, более чем в 5 раз, Иммутин® или Иммутин 400 нужно отменить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 и до снижения концентрации печеночных трансаминаз до значения менее 2,5. Лечение Иммутином может быть продолжено в уменьшенных суточных  дозах.  Для взрослых доза уменьшается с  400 до 300 мг в сутки, или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 до 600 мг в сутки. Для детей - с 260 до 200 мг/м2 в сутки или с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные действия

Печеночная недостаточность

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендованную дозу  400 мг в сутки. Дозу можно уменьшить, если у пациента развивается  недопустимый токсический эффект.

Почечная недостаточность

Поскольку почечный клиренс препаратов Иммутин®100 и Иммутин®400   незначительный, у пациентов с почечной недостаточно-стью снижение общего клиренса организма не ожидается. Однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность. Дозу можно уменьшить, если у пациента развивается  недопустимый токсический эффект.

Пожилые пациенты

У пациентов преклонного возраста фармакокинетика в полной мере не исследовалась.

Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов старше 65 лет не требуется.

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени; отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у 2% недавно диагностированных больных, 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, 4% пациентов в ускоренной фазе после неудачной терапии интерфероном и у 5% больных с бластным кризом после неудачной терапии интерфероном. В клинических исследованиях на пациентах со стромальными опухолями ЖКТ отмена назначения из-за побочных эффектов препарата потребовалась в 4% случаев.

Побочные эффекты сходны по обеим нозологиям за двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ не отмечалась миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы.

Наиболее частыми побочными действиями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, усталость, миалгия и судороги мышц, сыпь, которые легко купировались. Часто отмечались периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы иматиниба.

При комбинированном лечении препаратом Иммутин®100 или Иммутин®400 с высокими дозами химиотерапевтических препаратов у пациентов с Ph+-ОЛЛ встречались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них, могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию препаратом Иммутин®100 или Иммутин®400, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления  достигали степени серьезных и даже угрожающих жизни. Например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже с указанием частоты их возникновения.

Определение  частоты:  очень  часто (≥1/10),  часто (≥1/100 ≤ 1/10),  иногда (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (≤1/10000), включая отдельные случаи.

Очень часто

- увеличение массы

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия

- головная боль

- диспепсия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея

- периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь

- мышечные спазмы  и судороги, мышечно-скелетные боли (миалгия,

  артралгия, костные боли)

- задержка жидкости, отеки

- утомляемость

Часто

- фебрильная нейтропения, панцитопения

- анорексия, нарушение вкуса, изъязвления в ротовой полости

- головокружение, нарушения сна

- парестезия, гипестезия

- конъюнктивит, повышение слезоотделения, «затуманивание зрения», синдром «сухого» глаза

- эпистаксия, диспноэ, носовое кровотечение, кашель

- гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит, метеоризм, запор

- повышение активности печеночных ферментов

- отечность лица, век

- зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, реакции фотосенсибилизации

- припухание суставов

- лихорадка, слабость, озноб, дрожь, ночная потливость, одышка

- носовое кровотечение

- выпадение волос, облысение

- снижение массы тела

Иногда

- сепсис, пневмония

- герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных

  путей, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, синусит

- дегидратация, повышенное потоотделение

- гиперурикемия,  подагра

- гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия

-  нарушения аппетита: повышение или понижение

- мигрень, сонливость, обморок, нарушение памяти

- депрессия, тревожность, снижение либидо

- раздражение глаз, кровоизлияния в конъюнктиву глаза, блефарит, макулярный отек, реакции фотосенсибилизации,

- вертиго, шум в ушах, снижение слуха

- сердечная недостаточность, тахикардия; артериальная, гипертензия,

  гипотензия, гиперемия лица

- отек легких

- похолодание конечностей, синдром Рейно

- кашель, плевральный выпот, фаринго-ларингеальная боль

-стоматит, дисфагия, эзофагит, отрыжка, язва желудка, панкреатит, желудочно-кишечные кровоизлияния, рвота кровью, непроходимость кишечника, перфорация кишечника, асцит, мелена

- геморрагический инсульт

- желтуха, гепатит, гипербилирубинемия

- петехии, кровоподтеки, гематомы, геморрагии

- повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация, псориаз, эксфолиативный дерматит и буллезная сыпь, крапивница

- ишиас, суставная и мышечная скованность, радикулит, периферическая нейропатия, синдром «усталых» ног, тремор, отечность суставов

- почечная недостаточность, боль в области почек, усиление мочевыделения,  гематурия

- гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, меноррагия,

отек мошонки,  нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция

- сильное недомогание

- повышение температуры тела (гипертермия)

Редко

- спутанность сознания, нарушения памяти, обморок

- геморрагический инсульт

- периферическая нейропатия, гипостезия, сонливость, судороги, повышение внутричерепного давления, мигрень

- папилоэдема, ретинальная геморрагия, геморрагии в  стекловидном теле, отек диска, отек зрительного нерва, глаукома, катаракта

- слуховые и вестибулярные нарушения

- мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия, стенокардия, инфаркт миокарда, остановка сердца

- пневмофиброз, интерстициальная пневмония, легочная гипертензия,

  легочное кровотечение

- колит, дивертикулит, илеус, воспаление кишечника, кишечная непроходимость, опухолевые кровотечения/опухолевый некроз, перфорация кишечника

- панкреатит

- печеночная недостаточность, некротический гепатит

- ангиневротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей

- асептический некроз/остеонекроз бедра

- анасарка

Очень редко

- отек мозга, повышение внутричерепного давления, конвульсии