Инвега: инструкция по применению

Таблетки, покрытые оболочкой, с пролонгированным высвобождением

3 мг, 6 мг, 9 мг

Одна таблетка 3 мг содержит

активное вещество – палиперидон  3 мг,

вспомогательные вещества: макрогол 200К,  натрия хлорид, повидон (К29-32), кислота стеариновая, бутилгидрокситолуол, железа оксид желтый (Е172), макрогол 7000К, железа оксид красный (Е172), гидроксиэтилцеллюлоза, макрогол 3350, целлюлозы ацетат (398-10), краситель белый,  воск карнаубский, чернила водорастворимые черные

Одна таблетка 6 мг содержит

активное вещество – палиперидон  6 мг,

вспомогательные вещества: макрогол 200К, натрия хлорид, повидон (К29-32), кислота стеариновая, бутилгидрокситолуол, железа оксид красный (Е172), макрогол 7000К, гидроксиэтилцеллюлоза, макрогол 3350, целюлозы ацетат (398-10), краситель бежевый,  воск карнаубский, чернила водорастворимые черные

Одна таблетка 9 мг содержит

активное вещество – палиперидон  9 мг,

вспомогательные вещества: макрогол 200К, натрия хлорид, повидон (К29-32), кислота стеариновая, бутилгидрокситолуол, железа оксид черный (Е172), макрогол 7000К, железа оксид красный (Е172), гидроксиэтилцеллюлоза, макрогол 3350, целлюлозы ацетат (398-10), краситель розовый,  воск карнаубский, чернила водорастворимые черные

Таблетки трехслойные, покрытые оболочкой белого цвета, капсуловидной формы с надписью «PAL 3» (для дозировки 3 мг). Таблетки трехслойные, покрытые оболочкой бежевого цвета, капсуловидной формы с надписью «PAL 6» (для дозировки 6 мг). Таблетки трехслойные, покрытые оболочкой розового цвета, капсуловидной формы с надписью «PAL 9» (для дозировки  9 мг). При визуальном осмотре могут быть видимы или невидимы выпускные отверстия.

Психотропные препараты. Нейролептики (Антипсихотики). Нейролептики другие. Палиперидон.

Код АТХ N05AX13

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь являются прямо дозопропорциональными в клиническом диапазоне рекомендуемых доз (3-12 мг один раз в сутки).

После приема разовой дозы препарата уровни палиперидона в плазме  крови стабильно возрастают, и максимальная концентрация (Cmax) достигается через 24 ч. Стабильная концентрация палиперидона достигается после 4-5 дней приема препарата один раз в сутки.

Особенности высвобождения субстанции из лекарственного препарата Инвега® обеспечивают меньшие флюктуации максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем при использовании обычных лекарственных форм.

После приема палиперидона внутрь, происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, и соотношение площади под фармакокинетической кривой AUC (+)/AUC (-) в равновесном состоянии составляет примерно 1.6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28%.

После однократного приема 15 мг Инвега® в виде таблетки пролонгированного действия вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличиваются, в среднем, на 42-60% и 46-54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может повысить или снизить концентрацию палиперидона в плазме.

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения составляет 487 л. Степень связывания с белками плазмы крови равна 74%. Палиперидон связывается преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином.

Через 1 неделю после приема одной таблетки (1 мг 14С-палиперидона немедленного высвобождения), 59% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, т.е. палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% палиперидона выводится с мочой и примерно 11% - через желудочно-кишечный тракт. Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6.5% дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Ферменты CYP2D6 и CYP3A4 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона. Не было выявлено существенных различий кажущегося клиренса палиперидона после приема препарата между сильными и слабыми метаболизаторами субстратов CYP2D6. Исследования микросом клеток печени человека in vitro  показали, что палиперидон не существенно влияет на метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментами цитохрома Р450, включая  CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, СYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Конечный период полувыведения палиперидона составляет около 23 ч.

Печеночная недостаточность

Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. В исследовании, в которое включались пациенты, страдавшие печеночной недостаточностью средней степени выраженности (класса B по Чайлд-Пью), концентрации свободного палиперидона в плазме крови были подобны значениям у здоровых добровольцев. Сведения об использовании препарата при тяжелой печеночной недостаточности (класса С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Элиминация палиперидона снижается по мере уменьшения клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидона снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), на 64% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-< 50 мл/мин) и на 71% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 10-30 мл/мин), средний конечный период полувыведения палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) этот показатель составляет 23 ч.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики после приема препарата Инвега® у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет; n = 26) свидетельствуют о снижении на 20% кажущегося равновесного клиренса палиперидона по сравнению с аналогичным значением у более молодых пациентов (в возрасте 18-45 лет; n=28). Однако, в рамках популяционного фармакокинетического анализа у больных шизофренией, после коррекции по ассоциированному с возрастом снижению клиренса креатинина, очевидного влияния возраста не отмечалось.

Подростки

Системное воздействие палиперидона у пациентов-подростков (15 лет и старше) было сопоставимо с таковым у взрослых. У подростков с массой тела <51 кг, наблюдалось воздействие на 23% выше, чем у подростков с массой тела ≥51 кг. Возраст сам по себе не влияет на экспозицию палиперидона.

Раса

В рамках популяционного анализа фармакокинетики после приема препарата Инвега® не было выявлено доказательств влияния расы на параметры фармакокинетики палиперидона.

Пол

Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата Инвега® был приблизительно на 19% ниже у женщин, нежели у мужчин. Это различие преимущественно было обусловлено различиями в жировой массе тела и клиренса креатинина между представителями различного пола.

Курение

Согласно результатов исследований in vitro с использованием ферментов печени человека, палиперидон не является субстратом CYP1A2; поэтому курение не должно оказывать влияния на фармакокинетику палиперидона. В рамках популяционного анализа фармакокинетики было установлено незначительное снижение экспозиции палиперидона у курящих пациентов по сравнению с некурящими. Маловероятно, что это различие будет иметь клиническое значение.

Таблетки Инвега® производятся с использованием технологии осмотического высвобождения лекарственной субстанции (OROS® - Osmotic controlled Release Oral delivery System), при которой осмотическое давление обеспечивает высвобождение палиперидона с контролируемой скоростью. Система, внешне напоминающая капсуловидную таблетку, состоит из осмотически активного трехслойного ядра, окруженного промежуточной оболочкой и полупроницаемой мембраной. Трехслойное ядро состоит из двух лекарственных слоев, содержащих лекарственную субстанцию и вспомогательные вещества, а также из выталкивающего слоя, содержащего осмотически активные компоненты. На куполе лекарственных слоев имеются два выпускных отверстия, сделанные с помощью лазера. В желудочно-кишечном тракте цветная оболочка быстро растворяется и мембрана пропитывается водой. Мембрана контролирует уровень поступления воды, а это, в свою очередь, контролирует уровень высвобождения лекарственного вещества. Гидрофильные полимеры ядра таблетки впитывают воду и набухают, превращаясь в гель, содержащий палиперидон, который затем выталкивается через отверстия в куполе. Оболочка таблетки, а также нерастворимые компоненты ядра таблетки, выводятся из организма со стулом. Пациенты не должны волноваться, если заметят в стуле что-то похожее на таблетку.

Фармакодинамика

Палиперидон - это антагонист дофаминовых D2-рецепторов центрального действия, а также антагонист серотониновых 5-НТ2-рецепторов, альфа1- и альфа2-адренергических рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также бета1- и бета2-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем. Палиперидон вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении.

Палиперидон влияет на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность и время периода сна, повышает индекс качества сна. Палиперидон оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в крови. 

- для лечении шизофрении у взрослых и подростков в возрасте от 15 лет и старше

- для лечения шизоаффективного расстройства у взрослых.

Препарат Инвега® предназначен для приема внутрь.

Таблетки Инвега® следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, таблетку нельзя разжевывать, делить или разламывать. Лекарственное средство содержится внутри неабсорбируемой оболочки, обеспечивающей высвобождение препарата с контролируемой скоростью. Оболочка таблетки вместе с нерастворимыми компонентами ядра выводится из организма; пациентам не следует беспокоиться, если они обнаружат в стуле что-то напоминающее таблетку.

Необходимо стандартизировать время приема препарата относительно времени приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенту необходимо рекомендовать принимать таблетку Инвега® всегда натощак или всегда принимать ее во время завтрака, и не чередовать данные варианты приема препарата (т.е. натощак или после еды).

Шизофрения (взрослые)

Рекомендуемая доза препарата Инвега®  для лечения шизофрении у взрослых составляет 6 мг один раз в день утром. Титрования дозы в начале лечения не требуется. Для некоторых пациентов подходят более низкие или более высокие дозы в диапазоне от 3 до 12 мг один раз в день. Коррекция дозы, если требуется, должна проводиться только после повторного клинического обследования. При необходимости повышения дозы рекомендуется увеличивать дозировку на 3 мг/день с интервалами более 5 дней.

Шизоаффективное расстройство (взрослые)

Рекомендуемая доза препарата Инвега® для лечения шизоаффективного расстройства у взрослых составляет 6 мг один раз в день утром. Титрования дозы в начале лечения не требуется. Для некоторых пациентов подходят более высокие дозы в диапазоне от 6 до 12 мг один раз в день. Коррекция дозы, если требуется, должна проводиться только после повторного клинического обследования. При необходимости повышения дозы рекомендуется увеличивать дозировку на 3 мг/день с интервалами более 4 дней.

Перевод на другие антипсихотические лекарственные средства

Систематические данные направленные специфически на перевод пациентов с препарата Инвега® на другие антипсихотические лекарственные средства отсутствуют. По причине различия фармакодинамических и фармакокинетических профилей антипсихотических лекарственных средств, при переводе на другое антипсихотическое лекарственное средство необходимо осуществлять контроль со стороны врача.

Пациенты пожилого возраста

Для пожилых людей с нормальной функцией почек (≥80 мл/мин) рекомендации по дозировкам такие же, что и для взрослых с нормальной функцией почек. Однако, поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, может понадобиться коррекция дозы в зависимости от состояния почек (см. Пациенты с нарушением функции почек ниже). Препарат Инвега®  должен применяться с осторожностью у пациентов пожилого возраста, страдающих деменцией с наличием факторов риска инсульта (см. раздел «Особые указания»). Безопасность и эффективность применения препарата Инвега® у пациентов >65 лет, страдающих шизоаффективным расстройством, не изучались.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Применение препарата Инвега® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥50 - <80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 3 мг один раз в день. Дозу можно увеличить до 6 мг в день на основании клинического ответа и переносимости.

Для пациентов с нарушением функции почек от умеренного до тяжелого (клиренс креатинина ≥10 - <50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Инвега® составляет 1.5 мг ежедневно, которая может быть увеличена до 3 мг один раз в день после повторной  клинической оценки. Поскольку применение препарата Инвега® не изучалось у пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин, применение у таких пациентов не рекомендуется.

Применение у детей

Шизофрения: рекомендуемая начальная доза препарата Инвега® для лечения шизофрении у подростков 15 лет и старше составляет 3 мг один раз в день, принятая утром.

Подростки весом <51 кг: максимальная рекомендуемая суточная доза препарата Инвега® составляет 6 мг.

Подростки весом >51 кг: максимальная рекомендуемая суточная доза препарата Инвега® составляет 12 мг.

Коррекция дозы, при наличии показаний, должна осуществляться только после переоценки клинического состояния на основе индивидуальных потребностей пациента. При наличии показания для увеличения дозы, рекомендуется производить увеличение дозы с шагом 3 мг/сутки, и как правило с интервалом 5 дней или более. Эффективность и безопасность препарата Инвега® при лечении шизофрении у подростков в возрасте от 12 до 14 лет не установлена. Имеющиеся на текущий момент данные  описаны в разделе «Побочные действия» и «Фармакодинамика», но рекомендации по способу применения и дозированию не могут быть даны. Соответствующая информация по применению препарата Инвега® у детей младше 12 лет отсутствует.

Шизоаффективное расстройство: безопасность и эффективность применения препарата Инвега® при лечении шизоаффективных расстройств у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не изучалась или не установлена. Данные о соответствующем применении препарата Инвега® у детей младше 12 лет отсутствуют.

Другие особые группы пациентов

Зависимость дозирования препарата Инвега® от пола, расы или курения отсутствует.

Взрослые

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными действиями, которые наблюдались в клинических исследованиях были: головная боль, бессонница, седация/сонливость, паркинсонизм, акатизия, тахикардия, тремор, дистония, инфекции верхних дыхательных путей, тревожность, головокружение, увеличение массы тела, тошнота, ажитация, запор, рвота, утомляемость, депрессия, диспепсия, диарея, сухость во рту, зубная боль, скелетно-мышечная боль, гипертензия, астения, боль в спине, удлинение интервала QT на электрокардиограмме и кашель.

Следующие побочные действия имели дозозависимую выраженность: головная боль, седация/сонливость, паркинсонизм, акатизия, тахикардия, дистония, головокружение, тремор, инфекции верхних дыхательных путей, диспепсия и скелетно-мышечная боль.

В исследованиях шизоаффективных расстройств, большая часть пациентов испытывала побочные действия в группе, которая получала комбинированную терапию препарата Инвега® с антидепрессантами или стабилизаторами настроения, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию препаратом Инвега®.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении рисперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому, профили неблагоприятных реакций этих веществ (включая как пероральные и так и инъекционные формы) имеют отношение друг к другу. В дополнение к указанным выше побочных реакциям, следующие побочных реакции, отмеченные с использованием рисперидона, могут проявляться и при применении препарата Инвега®.

Расстройства нервной системы: цереброваскулярные нарушения

Нарушения со стороны глаз: синдром дряблой радужки (интраоперационный)

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: хрипы

Описание отдельных нежелательных реакций

Экстрапирамидные нарушения

В клинических исследованиях использования препарата при шизофрении не наблюдались различия касательно экстрапирамидных нарушений между группой, применявшей плацебо и группой, применявшей препарат Инвега® в дозах 3 мг и 6 мг. Дозозависимость экстрапирамидных нарушений наблюдалась при использовании препарата Инвега®  в двух более высоких дозах (9 мг и 12 мг). В исследованиях использования препарата при шизоаффективном расстройстве частота экстрапирамидных нарушений была выше, по сравнению с группой плацебо, при использовании препарата во всех дозах, при этом очевидной дозозависимости не наблюдалось.

В объединенный анализ экстрапирамидных нарушений были включены следующие термины: паркинсонизм (включает гиперсекрецию слюны, ригидность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу «зубчатого колеса», брадикинезию, гипокинезию, маскообразное лицо, мышечное напряжение, акинезию, ригидность затылочных мышц, ригидность мышц, паркинсоническую походку и нарушение глабеллярного рефлекса, паркинсонический тремор в состоянии покоя), акатизия (включает акатизию, беспокойность, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезия (дискинезия, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония (включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, контрактуры мышц, блефароспазм, круговые движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, изгиб туловища в сторону большего сокращения мышц, спазм языка,  тризм) и тремор. Следует отметить, что выше приведен более широкий спектр симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях использования препарата при шизофрении доли пациентов, у которых отмечалось увеличение массы тела на ≥7%, были сравнимы на фоне терапии препаратом Инвега®  (в дозах 3 мг и 6 мг) и плацебо; однако на фоне терапии препаратом Инвега®  в дозах 9 мг и 12 мг частота увеличения массы тела была выше, нежели в группе плацебо.

В клинических исследованиях использования препарата при шизоаффективном расстройстве у большей доли пациентов, получавших препарат Инвега® (5%) отмечалось увеличение массы тела на ≥7% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1%). В исследовании, в котором имелось две группы терапии активным препаратом в различных дозах, частота увеличения массы тела на ≥7% составляла 3% в группе терапии препаратом в низкой дозе (3-6 мг) и 7%  в группе терапии препаратом в высокой дозе (9-12 мг) (по сравнению с 1% в группе плацебо).

Гиперпролактинемия

В клинических исследованиях использования препарата при шизофрении повышение концентрации пролактина в сыворотке крови наблюдалось на фоне терапии препаратом Инвега® у 67% пациентов. Нежелательные явления, которые могут соответствовать повышению концентрации пролактина (в частности, аменорея, галакторея, менструальные нарушения, гинекомастия) отмечались, в общей сложности, у 2% пациентов. Максимальное среднее повышение концентрации пролактина в сыворотке крови обычно наблюдалось на 15-ый день терапии, однако до конца исследования показатель продолжал превышать исходный уровень.

Класс-специфические эффекты

На фоне терапии нейролептиками могут развиваться удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), внезапная необъяснимая смерть, остановка сердца и желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Кроме того, при использовании нейролептиков описаны случаи развития венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен (частота данных нежелательных явлений не известна).

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Поэтому сведения о безопасности рисперидона могут иметь отношение и к палиперидону.

Применение в пожилом возрасте

В исследовании, в которое были включены пациенты пожилого возраста, страдавшие шизофренией, безопасность препарата была аналогичной таковой при его использовании у больных более молодого возраста. Применение препарата Инвега® у лиц пожилого возраста, страдающих деменцией, не исследовалось. В клинических исследованиях с некоторыми другими атипичными нейролептиками сообщалось о повышенном рискеа смерти и расстройств мозгового кровообращения (см. раздел «Особые указания»).

Педиатрическая популяция

Краткое описание профиля безопасности

В одном краткосрочном и двух долгосрочных исследованиях применения таблеток палиперидона пролонгированного высвобождения для лечения шизофрении у подростков 12 лет и старше, общий профиль безопасности был сравним с таковым у взрослых. В  объединенной популяции подростков с шизофренией (12 лет и старше, N = 545), подвергшихся лечению препаратом Инвега®, частота и типы нежелательных эффектов были аналогичны таковым у взрослых, за исключением следующих побочных реакций, которые чаще наблюдались у подростков, принимавших лечение препаратом Инвега®, нежели у взрослых, принимавших лечение препаратом Инвега® (и чаще, чем в группе плацебо): у подростков проявлялись очень часто (≥1/10) седация/сонливость, паркинсонизм, увеличение веса, инфекции верхних дыхательных путей, акатизия и тремор; часто (≥1/100, <1/10) у подростков проявлялись боль в животе, галакторея, гинекомастия, угревая сыпь, дизартрия, гастроэнтерит, носовое кровотечение, инфекции уха, увеличение триглицеридов в крови и вертиго.

Экстрапирамидные симптомы (EPS)

В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании у подростков, с приемом фиксированной дозы, заболеваемость EPS была выше, в группах принимавших препарат Инвега® для всех доз по сравнению с плацебо, с тенденцией повышения частоты проявления EPS в группах, принимавших более высокие дозы. Во всех исследованиях, проведенных у подростков со всеми дозами препарата Инвега®, EPS чаще наблюдалось у подростков, нежели у взрослых.

Увеличение массы тела

В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании у подростков с приемом  фиксированной дозы, более высокий процент  увеличения массы тела (≥7%) наблюдался в группе, принимавшей препарат Инвега®  (от 6 до 19% в зависимости от дозы) по сравнению с группой пациентов, принимавшей плацебо (2%). Четкой взаимосвязи с принимаемой дозой не обнаружено. В долгосрочном 2-годичном исследовании, у испытуемых, которые подверглись терапии препаратом Инвега® во время обоих, двойного слепого и открытого, исследований наблюдался умеренный набор веса (4.9 кг).

У подростков следует оценивать увеличение массы тела по сравнению с ожидаемым при нормальном росте.

Пролактин

В 2-годичном открытом исследовании лечения шизофрении у подростков препаратом Инвега®, случаи повышения уровня сывороточного пролактина наблюдались у 48% подростков женского пола и 60% мужского пола. Побочные реакции, которые позволяют предположить о повышении уровня пролактина (например, аменорея, галакторея, нарушения менструального цикла, гинекомастия) отмечались в целом у 9.3% испытуемых.