Калидавир: инструкция по применению

Действующее вещество:

Для дозировки 100 мг + 25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, от светло-коричневого до коричневого цвета.
Для дозировки 200 мг + 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные, двояковыпуклые, от светло-коричневого до коричневого цвета.
На изломе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Противовирусное [ВИЧ] средство.
Код ATX: J05AE

Фармакодинамика
Препарат Калидавир®- это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Выделение резистентных штаммов in vitro
Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения лопинавиром/ритонавиром. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.
Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе
В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов нс было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.
Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз
Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на лопинавир/ритонавир и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определённый как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трёх/четырёхкратное повышение концентрации 50 % ингибирования (IC₅₀) в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).
Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕС50 диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53,71 и 90.
Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром/ритопавиром. У пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.
Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз
Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕС₅₀ лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕС₅₀ диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 98- кратного. После 48 недель лечения лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил <400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10- кратным. 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7, и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир/ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир/ритонавир.
Перекрестная резистентность
Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром/ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 1 8 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования II Фазы по изучению лопинавира/ритонавира у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC₅₀ лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрёстной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.
Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз
превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ECso лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положитсльных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С_mах) 9,8±3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1±2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6±36,7 мкг-ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека не установлена.
Влияние пиши на всасывание при приеме внутрь
Прием однократной дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, 56% жира) не приводил к существенным изменениям С_mах и AUC_inf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Калидавир* в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находится в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа-1-кислым гликопротеином (АКГ) и с альбумином, но имеет более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A4, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4±2,3% и 82,6 ± 2,5 % от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. При этом неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскрегируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98+/- 5,75 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира ритонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (С_mах) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2±2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 ±61,4 мкг-ч/мл.
Особые группы пациентов
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы не установлено. 
Дети
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м² два раза в день и 230/57,5 мг/м² два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.
Средние равновесные AUC, С_mах, и C_min лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ±31,1 мкг-ч/мл; 8,2±2,9 и 3.4±2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг-ч/мл, 10,0 ±3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином (n=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира нс была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUC лопинавира и 20%-ому увеличению С_mах по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09% по сравнению с 99,31%, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»)
Беременность и послеродовой период
Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и С_mах лопинавира у беременных женщин в третьем триместре беременности по сравнению со вторым триместром беременности. Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1- инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100 мг лопинавир/ритонавир два раза в день, представлены в таблице ниже:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 лет в составе комбинированной терапии.