Кандазол: инструкция по применению

Таблетки по 200 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество: кетоконазол 200 мг,

вспомогательные  вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, магния или кальция стеарат, кальция карбоксиметилцеллюлоза.

Таблетки белого с кремоватым оттенком цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные имидазола. Кетоконазол.

Код АТХ J02AB02

Фармакокинетика

Абсорбция

Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное вещество, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Максимальная концентрация кетоконазола в плазме крови около 3,5 мкг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды.

Биодоступность при пероральном применении препарата максимальна при приеме таблеток во время еды.  Всасывание кетоконазола ниже у пациентов с пониженной кислотностью желудка, например, у лиц, которые принимают лекарственные средства, известные как антациды (например, алюминия гидрохлорид) и препараты, подавляющие образование желудочного сока (например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или у лиц с ахлоргидрией, связанной с определенными заболеваниями (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодейсвия»). Всасывание кетоконазола при его применении натощак у этих лиц увеличивается при приеме кетоконазола с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Если применению препарата предшествовало применение омепразола, ингибитора протонной помпы, биодоступность кетоконазола при его приеме натощак в дозе 200 мг снижалась до 17% от биодоступности при применении одного кетоконазола. Если применению препарата предшествовало применение омепразола, но препарат принимали с недиетической колой, биодоступность составляла 65% от биодоступности при применении одного кетоконазола.

Распределение

In vitro связывание с белками плазмы крови, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм

После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным ферментом, который участвует в метаболизме кетоконазола. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.

Выведение

Выведение из плазмы крови является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем – 8 часов.

Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт,  при этом около 57% препарата выводится с калом.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетика кетоконазола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью существенно не отличалась от фармакокинетики у здоровых лиц.

Дети

Сведения о фармакокинетике при применении кетоконазола в виде таблеток у детей ограничены. Определяемые концентрации кетоконазола в плазме наблюдались у недоношенных детей в возрасте 5 месяцев и старше (при применении в суточных дозах от 3 до 13 мг/кг) при применении препарата в виде суспензии, таблеток или раздробленных таблеток. Ограниченные имеющиеся данные позволяют предположить, что всасывание может быть выше при применении препарата в виде суспензий по сравнению с его применением в виде раздробленных таблеток. Состояния, при которых происходит увеличение рН желудочного сока, приводят к снижению или прекращению всасывания препарата (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодействия»). Максимальные концентрации в плазме достигались в течение 1-2 часов после применения препарата и находились в таком же общем диапазоне, как и у взрослых лиц, которые принимали препарат в дозе 200-400 мг. Измеряемые плазменные концентрации кетоконазола у недоношенных детей (однократная или суточная доза от 3 до 10 мг/кг) и у детей от 5 месяцев и старше (суточная доза 3-13 мг/кг) регистрировались при приеме кетоконазола в виде суспензии и таблеток. Максимальные плазменные концентрации наблюдались спустя 1-2 часа после приема и были такими же, как у взрослых при приеме таблеток кетоконазола в дозе 200-400 мг.

В доклинических исследованиях при измерении ЭКГ было обнаружено, что кетоконазол ингибирует быстрые калиевые каналы,пролонгирует потенциал действия и может удлинять интервал QT. Данные из некоторых ФК/ФД исследований и исследований взаимодействия показывают, что прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может приводить к удлинению инетрвала QT: среднее повышение  составляет 6-12 мсек спустя 1-4 часа после приема кетоконазола.

Фармакодинамика

Кетоконазол – синтетическое производное имидазол диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Entomophthorales. Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибках и изменяет состав других липидных компонентов в мембранах. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение интервала QT до 6-12 мсек наблюдалось спустя 1-4 часа после приема, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений. Однако такое увеличение интервала QT считается клинически не значимым.

При терапевтической дозе 200 мг один раз в сутки, может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме крови. Концентрация тестостерона возвращается к исходному уровню в течение 24 часов после приема кетоконазола. Во время длительной терапии с использованием данной дозировки, концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля.

Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижения «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев.

Таблетки препарата Кандазол® активны в отношении инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis.

Для лечения жизнеугрожающих системных (глубоких) микозов:

–паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, кокцидиоидоз, бластомикоз, хромомикоз

Из-за риска гепатотоксичности, таблетки следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный вред, также принимая во внимание наличие местных лекарственных форм кетоконазола и других препаратов. Кандазол® не следует применять при грибковом менингите, так как кетоконазол плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

При системных микозах назначается взрослым по 1 таблетке 1 раз в день,

в случае отсутствия эффекта доза может быть увеличена до 2-х таблеток в

день в течение 10 дней, курс лечения более 10 дней может быть продолжен

 только после оценки ответа на терапию и контроля функции печени.

В случае пропущенной дозы следует принять ее как можно быстрее, так

как в организме следует поддерживать постоянное количество лекарства.

Если до приема следующей дозы по графику осталось немного

времени, необходимо принять только такую же следующую дозу, не

удваивая ее.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью фармакокинетические параметры значительно не отличались по сравнению со здоровыми субъектами.

Педиатрические пациенты

Данные по применению таблеток кетоконазола у детей ограничены.

Кетоконазол применялся у небольшого числа детей старше 2 лет в дозе от 3,3 до 6,6 мг/кг. Применение кетоконазола у детей младше 2 лет не исследовалось.

Следующие побочные реакции развивались в клинических исследования.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия

Со стороны метаболических расстройств: непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита

Психические нарушения: бессонница, нервозность

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость

Нарушения со стороны зрительного аппарата: фотофобия

Васкулярные нарушения: ортостатическая гипотензия

Со стороны респираторной системы: эпистаксис (носовое кровотечение)

Со стороны ЖКТ: рвота, диарея, тошнота, констипация (запор), абдоми- нальные боли, сухость во рту, дисгевзия (нарушение вкуса), диспепсия, метеоризм, изменение цвета языка

Гепатобилиарные расстройста: гепатит, отрыжка, отклонения функций печени

Со стороны кожи и мягких тканей: мультиформная эритема, сыпь, дерматит, эритема, крапивница, зуд, алопеция, ксеродермия

Со стороны скелетной мускулатуры: миалгия

Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла

Общие расстройства: астения, утомляемость, приливы, недомогание, периферические отеки, лихорадочное состояние, озноб

Лабораторные показания: снижение количества тромбоцитов

Пост-маркетинговые данные

О следующих нежелательных реакциях сообщалось после выхода препарата на рынок. Так как о данных случаях сообщалось спонтанно, невозможно достоверно оценить частоту развития и оценить взаимосвязь с приемом препарата.

Со стороны кроветворной системы: тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая анафилактоидную реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек

Со стороны эндокринной системы: адреналовая недостаточность

Психические нарушения: бессонница, нервозность

Со стороны нервной системы: обратимое повышение внутричерепного давления (например, папиллоедема, выпячивание родничка у новорожденных).

Гепатобилиарные расстройста: гепатотоксичность тяжелой степени тяжести, включая холестаз, некроз печени, подтвержденный биопсией, цирроз, печеночная недостаточность, включая случаи, требующие трансплантации и смертельный исход.

Со стороны кожи и мягких тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез, фоточувствительность

Со стороны скелетной мускулатуры и суставов: артралгия

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция; азооспермия при применении доз выше рекомендованных терапевтических (200-400 мг в сутки).