Клопидогрель-Тева: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество:  клопидогрела гидросульфат 97,857 мг,

эквивалентно клопидогрелу 75,00 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 mesh), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), кросповидон (Collidon CL), гидрогенизированное растительное масло типа I (Sterotex-Dritex), натрия лаурилсульфат

состав оболочки: лактозы моногидрат,  гипромеллоза 15 сР, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), индиготин (Е 132, индигокармин алюминиевый лак FD&C синий № 2)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с маркировкой «93» на одной стороне и «7314» на другой стороне.

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов искл. гепарин. Клопидогрел.

Код АТХ  B01AC04

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средние пиковые плазменные уровни неизменного клопидогрела (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг) достигаются через 45 минут после приема препарата. Абсорбция, определенная из почечной элиминации метаболитов клопидогрела, не менее 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Этот путь метаболизма опосредован  CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

Выведение

После приема клопидогрела, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно  46%  с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела  изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей  со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которых является средний и медленный метаболизм CYP2С19, было разным в зависимости от расы/этнической принадлежности. Для азиатской популяции имеются ограниченные литературные данные, что не позволяет оценить влияние генотипирования  CYP2C19 на клинический исход событий.

У пациента со статусом медленного метаболизатора будет две аллели с утерянной функцией, как описано выше. Частота генотипов медленного метаболизатора CYP2С19 соответствует примерно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2С19 генотипа пациента.

Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми  и средними метаболизаторами не наблюдается. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения  дозового режима 300 мг/75 мг наблюдается понижение  антитромбоцитарной ответной реакции у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составляет 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) -  средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы находятся в режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составляет 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у  медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находящимся на режиме 300 мг/75 мг.  Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не установлен.

Экспозиция активным метаболитом снижается на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) снижается с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих (с нарушением функции печени и почек) особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), слабее (25%),  чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения аналогичное, как время кровотечения у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, наблюдается хорошая  клиническая переносимость у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, аналогичное, как и у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах также неизменно.

Фармакодинамика

Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Фармакодинамические эффекты

Повторные дозы по 75 мг в день уже с первого дня приводят к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и достигает  равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдается при дозе 75 мг в день и составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращается к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Взрослым пациентам

Профилактика атеротромботических событий:

- у пациентов с инфарктом миокарда (от нескольких дней до < 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до < 6 месяцев), диагностированным заболеванием периферических артерий

- у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q волны), в том числе у пациентов, которым было проведено шунтирование в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики (ЧКВ), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

- у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом ST сегмента в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

Профилактика  атеротромботических  и тромбоэмболических событий, включая инсульт, при мерцательной аритмии

- у пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют хоть один фактор риска развития сердечно-сосудистых реакций, больные с непереносимостью антагонистов витамина К (VKA) и низким риском развития кровотечений, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

Клопидогрель-Тева назначается внутрь независимо от приема пищи.

Взрослым и пожилым пациентам Клопидогрель-Тева назначают в однократной дозе 75 мг.

При остром коронарном синдроме без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q волны) препарат назначается с однократной нагрузочной дозы 300 мг. Поддерживающая доза - 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки) в течение 12 месяцев. Максимальный терапевтический эффект наблюдается через 3 месяца. Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты более 100 мг, в связи с увеличением риска развития кровотечения.

При остром инфаркте миокарда с подъемом ST сегмента препарат назначается в дозе 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг, с применением тромболитических препаратов или без них. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение Клопидогрель-Тева осуществляется без использования однократной нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать минимум 4 недели.

При мерцательной аритмии препарат назначается в виде однократной дозы 75 мг, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг в сутки.

В случае пропуска приема препарата менее чем 12 часов от регулярного расписания, пациенту следует принять дозу сразу, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время. Если прошло более 12 часов, пациенту следует принять дозу препарата в обычное запланированное время, не следует принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения клопидогрелем больных с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких больных препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата больными с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции препарат должен применяться с осторожностью.

Кровотечение является самой частой побочной реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (≥1/100, <1/10)

- гематома и травматический ушиб

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

- кровотечение в месте пункции

Нечасто (≥1/1000,<1/100)

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с  летальным исходом), головная боль,  парестезия, головокружение

- кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

- язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор,  метеоризм

- сыпь, зуд, кровоизлияние  в кожу (пурпура)

- гематурия

- удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение  числа тромбоцитов

Редко (≥1/10000, <1/1000)

- нейтропения, в т.ч. тяжёлая

- вертиго (вестибулярное головокружение)

- ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко (<1/10000)

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения,  приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

- сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

- галлюцинации, спутанность сознания- нарушения вкусового восприятия

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит,  гипотензия

- кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная  пневмония

- желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным  исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный), стоматит

- острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели  функциональных проб печени

- буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром  Стивенс-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек,  вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности,  лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными  проявлениями  (DRESS-синдром), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай

- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, артрит, артралгия, миалгия)

- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка

Частота неизвестна

- развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и  прасугрел