Левитра: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 10 мг и 20 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – варденафила гидрохлорида тригидрат 11,852 мг или 23,705 мг (эквивалентно варденафилу 10 мг и 20 мг),

вспомогательные вещества: кросповидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный,

состав оболочки: макрогол 400, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-оранжевого до серо-оранжевого цвета, круглой формы, двояковыпуклые диаметром около 7 мм, с гравировкой «10» (для дозировки 10 мг) или диаметром около 8 мм, с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) на одной стороне и фирменным байеровским крестом – на другой.

Препараты  для  лечения  урологических  заболеваний. Препараты  для  лечения  нарушений  эрекции.  Варденафил

Код АТХ G04BE09

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь варденафил быстро всасывается. При приеме натощак ранний пик максимальной концентрации (Cmax) может быть достигнут через 15 минут, однако в 90% случаев – в среднем через 60 мин (от 30 до 120 мин). Абсолютная биодоступность составляет в среднем 15%. Площадь под кривой соотношения концентрация-время (AUC) и Cmax увеличиваются почти пропорционально величине дозы варденафила в рекомендованном диапазоне (5-20 мг) после приема внутрь.

При приеме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира (57%), скорость всасывания уменьшается с увеличением времени достижения максимальной концентрации (Тmax) до 60 мин, а Cmax снижается в среднем на 20% без изменения AUC. При приеме с пищей, содержащей 30% жиров, скорость и степень всасывания варденафила (Cmax, Тmax, AUC) не изменяются по сравнению с приемом препарата натощак.

Распределение

Средний объем распределения варденафила в устойчивом состоянии фармакокинетических параметров составляет в среднем 208 л, свидетельствуя о его распределении в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит (М1) хорошо связываются с белками плазмы крови (приблизительно 95% для варденафила или М1), причем как для варденафила, так и для М1, связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Исходя из результатов измерения содержания варденафила в сперме здоровых мужчин спустя 90 мин после приема, установлено, что в сперме пациентов может определяться не более 0,00012% принятой дозы.

Метаболизм

Варденафил метаболизируется преимущественно печеночными ферментами с участием системы цитохрома CYP3A4, а также CYP3А5 и изоформами CYP2C.

Основной циркулирующий метаболит (М1) у людей, образуемый путем дезэтилирования варденафила, подвергается дальнейшему метаболизму с периодом полувыведения из плазмы, составляющим около 4 часов. Часть метаболита М1 в форме глюкуронида находится в системной циркуляции. Профиль селективности М1 в отношении фосфодиэстеразы сходен с таковым варденафила; способность подавлять ФДЭ-5 in vitro составляет приблизительно 28% по сравнению с варденафилом, что соответствует 7% эффективности препарата.

Выведение

Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный T1/2 – около 4-5 часов. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно с калом (91-95% принятой дозы) и в меньшей степени – почками (2-6% принятой дозы).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У здоровых пожилых мужчин-добровольцев (>65 лет) по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами (18-45 лет) печеночный клиренс варденафила снижен. В среднем у мужчин пожилого возраста, принимающих варденафил, AUC больше на 52% и Cmax больше на 34%, чем у более молодых мужчин.

Нарушение функции почек

У добровольцев с незначительным или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина, КК: 30-80 мл/мин) фармакокинетические показатели варденафила сопоставимы с показателями лиц контрольной группы с нормальной функцией почек.

При тяжелом нарушении функции почек (КК <30 мл/мин) средняя AUC повышается на 21%, а Cmax снижается на 23% по сравнению с добровольцами, не имеющими почечной недостаточности. Статистически достоверной корреляции между клиренсом креатинина и экспозицией варденафила (AUC и Cmax) не отмечается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика варденафила не изучалась.

Нарушение функции печени

У пациентов с незначительным и умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. При легкой степени печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) отмечается увеличение AUC и Cmax на 17% и 22% соответственно, а при умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) – на 160% и 133%  соответственно, по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика варденафила не изучалась.

Фармакодинамика

Варденафил применяют внутрь для улучшения эректильной функции у мужчин с эректильной дисфункцией. В естественных условиях, то есть при сексуальной стимуляции, варденафил восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем повышения притока крови к половому члену. Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс. Во время сексуальной стимуляции происходит выделение оксида азота (NO), активирующего фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В свою очередь, это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, что способствует увеличению притока крови в половой член. Содержание цГМФ зависит от скорости его синтеза с участием гуанилатциклазы и от скорости его деградации путем гидролиза цГМФ-фосфодиэстеразами (ФДЭ).

Варденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) – наиболее важной для пещеристых тел человека.

Варденафил значительно усиливает действие эндогенного оксида азота (NO) в пещеристых телах, ингибируя ФДЭ-5.  При выделении оксида азота (NO) в ответ на сексуальную стимуляцию происходит ингибирование ФДЭ-5, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах цГМФ. Следовательно, для оказания благоприятного терапевтического эффекта варденафила необходима сексуальная стимуляция.

В исследованиях in vitro показано, что варденафил оказывает более сильное влияние на ФДЭ-5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (сильнее в >15 раз, чем на ФДЭ-6; >130 раз, чем на ФДЭ-1; >300 раз, чем на ФДЭ-11 и >1000 раз, чем на ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).

В исследовании плетизмографии полового члена варденафил в дозе 20 мг приводил к появлению эрекции, достаточной для введения полового члена во влагалище (ригидность 60% по данным RigiScan) и развивающейся у некоторых мужчин уже через 15 мин после приема. Общий ответ на варденафил через 25 мин после приема у этих мужчин был статистически достоверным по сравнению с плацебо.

Варденафил оказывает легкое и временное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не cсопровождается клиническим эффектом. Средний максимум понижения систолического артериального давления в положении лежа на спине после приема 20 мг варденафила составляет 6.9 мм.рт.ст., 40 мг варденафила – 4.3 мм.рт.ст. по сравнению с плацебо. Данное воздействие находится в рамках вазодилатирующего эффекта ингибиторов ФДЭ-5 и, возможно, является следствием повышения содержания цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов. Однократный или многократный прием варденафила в дозе до 40 мг не вызывает клинически значимых изменений ЭКГ у здоровых мужчин-добровольцев.

В отдельном постмаркетинговом исследовании, включавшем 44 здоровых добровольцев, варденафил 10 мг или силденафил 50 мг применялись одновременно с гатифлоксацином 400 мг – препаратом с сопоставимым влиянием на интервал QT. При расчете по формуле Фридериции, как варденафил, так и силденафил, увеличивают интервал QTс на 4 мсек (варденафил) и 5 мсек (силденафил), при сравнении с каждым препаратом по отдельности. Фактическое клиническое значение данных изменений интервала QT неизвестно.

Дополнительная информация о клинических исследованиях

В клинических исследованиях варденафил применяли более чем у 17000 мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) в возрасте от 18 до 89 лет, у многих из которых имелись множественные сопутствующие патологические состояния. Более 2500 пациентов получали лечение варденафилом в течение 6 месяцев и более. Из них 900 пациентов получали лечение в течение одного года и более. Пациенты были распределены по следующим группам: пожилые (22%), с артериальной гипертензией (35%), сахарным диабетом (29%), ишемической болезнью сердца и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (7%), с хроническими заболеваниями легких (5%), гиперлипидемией (22%), депрессией (5%), после радикальной простатэктомии (9%). Следующие группы пациентов были представлены в клинических испытаниях недостаточно: пожилые (>75 лет, 2,4%) и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). Клинические исследования не проводились у пациентов с заболеваниями ЦНС (за исключением травмы спинного мозга), тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, перенесших операции или травмы органов таза (кроме нервосберегающей простатэктомии), получающих лучевую терапию, со сниженным сексуальным влечением или анатомической деформацией полового члена.

В основных исследованиях лечение варденафилом (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) приводило к улучшению эректильной функции по сравнению с плацебо. У небольшого количества пациентов при попытке совершения полового акта через 4-5 часов после приема варденафила отмечалась успешная пенетрация и поддержание эрекции, значимо большей по сравнению с плацебо.

В исследованиях с применением фиксированой дозы (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) продолжительностью 3 месяца у широкой популяции мужчин с эректильной дисфункцией отмечалась успешная пенетрация – у 68% (5 мг), 76% (10 мг) и 80% (20 мг) (SEP 2) по сравнению с 49% на плацебо. Способность поддерживать эрекцию (SEP 3) отмечалась у данной широкой популяции мужчин с эректильной дисфункцией у 53% (5 мг), 63% (10 мг) и 65% (20 мг) по сравнению с 29% на плацебо. Согласно обобщенным данным основных исследований эффективности, доля пациентов с успешной пенетрацией на фоне приема варденафила составила 77-87% при психогенной эректильной дисфункции, 69-83% при смешанной эректильной дисфункции, 64-75% при органической эректильной дисфункции, 52-75% у пожилых пациентов, 70-73% при ишемической болезни сердца, 62-73% при гиперлипидемии, 74-78% при хронических заболеваниях легких, 59-69% при депрессии и 62-73% при одновременном приеме антигипертензивных препаратов.

В клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом варденафил в дозе 10 мг и 20 мг значительно улучшал эректильную функцию, способность к достижению и поддержанию достаточно длительной для успешного полового акта эрекции и ригидность полового члена по сравнению с плацебо. Частота ответа на возможность достижения и поддержания эрекции у пациентов, которые завершили три месяца лечения, составила 61% и 49% для 10 мг и 64% и 54% для 20 мг варденафила по сравнению с 36% и 23% в группе плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов, перенесших простатэктомию, варденафил в дозе 10 мг и 20 мг достоверно улучшал эректильную функцию, способность к достижению и поддержанию достаточно длительной для успешного полового акта эрекции и ригидность полового члена по сравнению с плацебо. Частота влияния на способность к достижению и поддержанию эрекции у пациентов, которые завершили три месяца лечения, составила 47% и 37% для 10 мг и 48% и 34% для 20 мг варденафила по сравнению с 22% и 10% в группе плацебо.

В клинических исследованиях с гибким режимом дозирования у пациентов после травмы спинного мозга варденафил значительно улучшал эректильную функцию, способность к достижению и поддержанию достаточно длительной для успешного полового акта эрекции и ригидность полового члена по сравнению с плацебо. Нормальная эректильная функция восстановилась (>26 баллов по IIEF) у 53 % пациентов на фоне приема варденафила по сравнению с 9% пациентов на плацебо. Частота влияния на способность к достижению и поддержанию эрекции у пациентов, которые завершили три месяца лечения, составила: 76% и 59% для варденафила по сравнению с 41% и 22% на плацебо, различие клинически и статистически значимо (р<0,001).

По результатам долгосрочных исследований профиль безопасности и эффективности Левитры оставались на прежнем уровне.

Применение в педиатрии

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство на предоставление результатов исследований лечения эректильной дисфункции у всех групп детей (см. раздел Особые указания).

- Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Эректильная дисфункция – это неспособность к достижению и поддержанию эрекции, необходимой для совершения полового акта. Для обеспечения эффективности препарата Левитра® необходима сексуальная стимуляция.

Применение у взрослых мужчин

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Начало действия может быть отсрочено при приеме пищи с высоким содержанием жиров. Рекомендуемая доза составляет одна таблетка препарата Левитра® 10 мг приблизительно за 25-60 минут до сексуального контакта.

В зависимости от эффективности и переносимости лечения доза может быть увеличена до одной таблетки препарата Левитра® 20 мг или снижена до 5 мг в сутки (одна таблетка препарата Левитра® 5 мг). Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная частота приема препарата – 1 раз в сутки.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

В данной возрастной группе коррекции дозы препарата не требуется.

Однако в зависимости от индивидуальной переносимости следует тщательно оценить необходимость повышения дозы до максимально допустимой 20 мг.

Печеночная недостаточность

У пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) следует рассмотреть начальную дозу 5 мг в сутки. В дальнейшем, в зависимости от эффективности и переносимости лечения, доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная доза у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 10 мг (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

У пациентов с незначительным или умеренным нарушением функции почек изменения режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) следует рассмотреть начальную дозу 5 мг. В зависимости от эффективности и переносимости лечения доза может быть увеличена до 10 мг и 20 мг.

Применение в педиатрии

Применение Левитры® не показано у детей и подростков младше 18 лет. Обоснованного показания для использования Левитры® у детей нет.

Применение у пациентов,  принимающих другие препараты

Сочетанное применение с  ингибиторами CYP 3А4

Доза варденафила не должна превышать 5 мг при его сочетанном применении с ингибиторами CYP3А4, такими как эритромицин или кларитромицин (см. раздел «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся на фоне приема Левитра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, или Левитра®, таблетки, растворимые в полости рта, в целом были преходящими и носили слабый или умеренный характер. Наиболее часто сообщалось о такой побочной реакции как головная боль, которая наблюдалась с частотой ≥10%.

Побочные реакции упоминаются в порядке уменьшения их частоты согласно Медицинского словаря терминов регламентирующей деятельности (MedDRA): «очень часто (≥1/10)», «часто (от ≥1/100 до <1/10)», «нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100)», «редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) и «не известно (нельзя рассчитать на основании имеющихся данных)».

В рамках одной частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Сообщалось о следующих побочных реакциях:

Очень часто (≥1/10)

- головная боль

Часто (от ≥1/100 до 1/10)

- головокружение

- гиперемия кожи

- заложенность в носу

- диспепсия

Нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100)

- аллергический отек и ангионевротический отек

- нарушения сна

- сонливость, парестезии и дизестезии

- нарушения зрения, покраснение глаз, нарушение цветоощущения,

 боли и дискомфорт в глазах, светобоязнь

- шум в ушах, головокружение

- сердцебиение, тахикардия

- одышка, заложенность в синусах

- гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, боли в области желудка и живота, сухость во рту, диарея, рвота, тошнота, сухость во рту, повышение уровня трансаминаз

- эритема, сыпь

- боли в спине, повышение уровня креатинфосфокиназы, боль в мышцах,

 повышенный тонус мышц и мышечные судороги

- удлинение эрекции

- недомогание

Редко (от ≥1/10,000 до <1/1000)

- конъюнктивит

- аллергические реакции

- беспокойство, обморок, судороги, амнезия

- повышение внутриглазного давления, повышенная слезоточивость

- инфаркт миокарда, желудочковые тахиаритмии, стенокардия,

 артериальная гипотензия, артериальная гипертензия

- носовое кровотечение

- повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

- реакции фоточувствительности

- приапизм

- боль в грудной клетке

С неизвестной частотой

(частота не может быть оценена на основании имеющихся данных)

- неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, нарушения остроты зрения

- внезапная потеря слуха

- гематурия

- кровоизлияния в половой член, гемоспермия

Данные о развитии кровоизлияния в половой член, гемоспермии и гематурии были получены в клинических исследованиях и спонтанных данных постмаркетингового применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, в том числе варденафила.

При приеме Левитры® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) отмечалась большая частота головной боли (16,2% в сравнении с 11,8%) и головокружения (3,7% в сравнении с 0,7%), чем у более молодых пациентов (моложе 65 лет). В целом показано, что частота побочных реакций (в частности, головокружение) несколько выше у пациентов, у которых в анамнезе отмечается артериальная гипертензия.

Постмаркетинговые данные по другим препаратам данного класса

Сосудистые нарушения

Сообщалось о развитии серьезных сердечно-сосудистых реакций, включая цереброваскулярные кровотечения, внезапную кардиальную смерть, транзиторную ишемическую атаку, нестабильную стенокардию и желудочковую аритмию во временной связи с другими препаратами данного класса.