Липертанс: инструкция по применению

Таблетки , покрытые пленочной оболочкой 10 мг/5 мг/5 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/5 мг/5 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/10 мг/5 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/10 мг/10 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг/10 мг/10 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество -

Таблетки 10 мг/5 мг/5 мг:10,82 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 10 мг аторвастатина, 5 мг периндоприла аргинина, что соответствует 3,40 мг периндоприла, и 6,94 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина

Таблетки  20 мг/5 мг/5 мг: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина, 5 мг периндоприла аргинина, что соответствует 3,40 мг периндоприла, и 6,94 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина

Таблетки 20 мг/10 мг/5 мг: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина, что соответствует 6,79 мг периндоприла, и 6,94 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина

Таблетки  20 мг/10 мг/10 мг: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина, что соответствует 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бесилата, что соответствует 10 мг амлодипина

Таблетки  40 мг/10 мг/10 мг: 43,28 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 40 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина, что соответствует 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бесилата, что соответствует 10 мг амлодипина

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбонат кальция (E170), гидроксипропилцеллюлоза (E463),  натрия крахмалгликолат (тип А), микрокристаллическая целлюлоза (Е460),  мальтодекстрин, магния стеарат (E572)

состав пленочной оболочки: глицерин (E422), гипромеллоза (E464), макрогол 6000, магния стеарат (E572), титана диоксид (E171), оксид железа желтый (E172)

Липертанс® 10/5/5 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «1» на одной стороне таблетки и «» на другой стороне (для дозировки 10/5/5 мг);

Липертанс® 20/5/5 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «2» на одной стороне таблетки и «» на другой стороне (для дозировки 20/5/5 мг);

Липертанс® 20/10/5 мг: таблетки квадратной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «3» на одной стороне таблетки и «» на другой стороне (для дозировки 20/10/5 мг);

Липертанс® 20/10/10 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «4» на одной стороне таблетки и на другой стороне (для дозировки 20/10/10 мг);

Липертанс® 40/10/10 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «5» на одной стороне таблетки и на другой стороне (для дозировки 40/10/10 мг)

Липид-модифицирующие препараты, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, другие комбинации, код АТХ: C10BX

Фармакокинетика

Аторвастатин

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1-2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема таблеток аторвастатина, покрытых пленочной оболочкой, биодоступность препарата составляет от 95% до 99% по сравнению с раствором для перорального приема. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность в отношении ингибирования гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемным метаболизмом в печени.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет ≥ 98%.

Биопреобразование

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента P450 3A4 цитохрома до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме других путей, эти продукты далее метаболизируются путем глюкуронирования. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, эквивалентное действию аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

Аторвастатин выводится главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин, очевидно, не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. У человека средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 часов.

Особые категории пациентов

Люди пожилого возраста. У пожилых людей плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста, тогда как показатели липидного обмена сравнимы с показателями в популяциях более молодых пациентов.

Пол. Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин и мужчин различны (у женщин значения Cmax приблизительно на 20% выше, а AUC приблизительно на 10% ниже). Эти различия не имеют клинического значения; в результате клинически значимые различия в показателях липидного обмена у мужчин и женщин отсутствуют.

Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов или его влияние на показатели липидного обмена.

Печеночная недостаточность. У пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по Чайлд-Пью) концентрации аторвастатина значительно повышены (Cmax приблизительно в 16 раз, AUC приблизительно в 11 раз выше нормы).

Полиморфизм. SLOC1B1 Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенного воздействия аторвастатина, что может привести к повышенному риску развития рабдомиолиза. Полиморфизм в гене, кодирующем OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением действия аторвастатина в 2,4 раза (AUC) по сравнению с действием у лиц, не имеющих этого варианта генотипа. У этих пациентов также возможно генетическое нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь всасывание периндоприла происходит быстро, максимальная концентрация достигается в течение 1 часа. Период полураспада периндоприла в плазме составляет 1 час.

Биопреобразование

Периндоприл является пролекарством. Двадцать семь процентов принимаемой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита, периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, в организме образуется еще пять неактивных метаболитов. Пиковая концентрация периндоприлата в плазме достигается через 3-4 часа после приема препарата.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, а, следовательно, и его биологическую доступность, поэтому периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально один раз в сутки, утром до еды.

Линейность

Было показано, что связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.

Распределение

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20% и происходит в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, но зависит от концентрации препарата.

Выведение

Периндоприлат выделяется с мочой, окончательный период полувыведения его свободной фракции составляет около 17 часов, что позволяет достичь состояния равновесия за 4 дня.

Особые категории пациентов

Пожилой возраст. Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Почечная недостаточност. Подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить с учетом степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина).

При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом печени. Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс исходной молекулы снижается наполовину. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому коррекции дозы не требуется.

Амлодипин:

Всасывание

При пероральном приеме терапевтических доз амлодипин всасывается хорошо; пиковый уровень содержания в крови достигается через 6-12 часов после приема дозы. По оценкам, абсолютная биологическая доступность составляет 64-80%. Биологическая доступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками крови.

Биопреобразование, выведение

Конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 35-50 часов и соответствует приему одной дозы в день. Амлодипин интенсивно метаболизируется печенью в неактивные метаболиты; 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Особые категории пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. По поводу назначения амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью отсутствует достаточное количество клинических данных. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению AUC приблизительно на 40-60%.

Пожилые люди. Время до достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме сходно у пожилых и более молодых пациентов. У пожилых пациентов очищение крови от амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению AUC и удлинению периода полувыведения. Повышение AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью оказались соответствующими ожиданиям для исследуемой возрастной группы пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Аторвастатин

Аторвастатин является избирательным конкурентным ингибитором гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, скорость-лимитирующим ферментом, отвечающим за превращение 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А в мевалонат, прекурсор стеринов, в том числе холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встроены в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму для доставки в периферические ткани. Из ЛПОНП образуется липопротеин низкой плотности (ЛПНП) и катаболизируется в основном через рецептор с высокой аффинностью к ЛПНП (рецептор ЛПНП).

Периндоприл

Периндоприл — это ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ). Превращающий фермент, или киназа, — это экзопептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает превращение сосудорасширяющего брадикинина в неактивный гептапептид. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что вызывает повышение активности ренина в плазме (за счет ингибирования негативной обратной связи высвобождения ренина) и снижение секреции альдостерона. Так как АПФ вызывает инактивацию брадикинина, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы (а также к активации системы простагландинов). Возможно, что данный механизм имеет значение в гипотензивном воздействии ингибиторов АПФ и частично ответственен за некоторые из их побочных эффектов (кашель).

Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат.

Амлодипин

Амлодипин представляет собой ингибитор поступления ионов кальция через мембраны, принадлежащий к группе дигидропиридина (блокатор медленных каналов или антагонист ионов кальция) и ингибирующий трансмембранный ток ионов кальция в сердечную мышцу и гладкую мускулатуру сосудов.

Фармакодинамический эффект

Аторвастатин

Аторвастатин понижает концентрацию холестерина в плазме и концентрацию липопротеинов в сыворотке путем угнетения гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы и последующего биосинтеза холестерина в печени, а также повышает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клетки для усиленного захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает выработку ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает значительное и постоянное повышение активности рецепторов ЛПНП, а также благоприятное изменение качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает холестерин ЛПНП у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией — популяции, которая обычно не отвечает на лечение гиполипидемическими препаратами.

Периндоприл

Гипертензия

Периндоприл действует при всех степенях гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой; наблюдается снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине и стоя.

Периндоприл снижает сопротивление периферических сосудов, что ведет к снижению артериального давления. Как следствие, периферический кровоток увеличивается, не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, почечный кровоток увеличивается, при этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно остается без изменений.

Сердечная недостаточность

Периндоприл облегчает работу сердца путем уменьшения преднагрузки и постнагрузки желудочков сердца.

Амлодипин

Механизм гипотензивного действия амлодипина заключается в непосредственном расслабляющем действии на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм действия, с помощью которого амлодипин снижает проявления стенокардии, полностью не установлен, но известно, что этот препарат снижает общую ишемическую нагрузку за счет двух эффектов:

1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и тем самым снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), уменьшая нагрузку на сердце. Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, данная разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и потребность в кислороде.

2) Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Данное расширение приводит к увеличению доставки кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарной артерии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Аторвастатин

Аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30% - 46%), холестерина ЛПНП (41% - 61%), аполипопротеина B (34% - 50%) и триглицеридов (14% - 33%), вызывая при этом переменное повышение концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1. Результаты сопоставимы у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Периндоприл

Гипертензия

Гипотензивное действие достигает максимума в период от 4 до 6 часов после приема разовой дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов; остаточный эффект составляет около 87-100% пикового эффекта.

Снижение артериального давления происходит быстро. У пациентов, демонстрирующих ответ, нормализация достигается в течение месяца и сохраняется без наступления тахифилаксии.

Прекращение лечения не ведет к эффекту рикошета.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Было подтверждено, что у мужчин периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства. Он улучшает эластичность артерий и снижает соотношение медиа - просвет в мелких артериях.

Дополнительная терапия тиазидным диуретиком производит аддитивный синергический эффект. Сочетание ингибитора АПФ и тиазида также снижает риск гипокалиемии, вызванной лечением диуретиками.

- для лечения эссенциальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца, в связи с первичной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется с помощью аторвастатина, периндоприла и амлодипина при одновременном применении в такой же дозе, как и в комбинированном препарате.

Пероральный прием. Таблетки Липертанса® следует принимать в однократной дозе ежедневно один раз в день утром перед едой.

Режим дозирования

Обычная доза — 1 таблетка один раз в день ежедневно.

Комбинация фиксированных доз не подходит для начальной терапии.

Если требуется изменить режим дозирования, следует титровать отдельные компоненты.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Липертанса® у детей и подростков не изучена. Данные отсутствуют. Поэтому применение препарата у детей и подростков не рекомендуется.

Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (>1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).

Часто

-назофарингит, головная боль, фаринголарингеальная боль, кровотечение из носа

- Тошнота, диарея, запор, метеоризм

-отек суставов,боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, миалгия, боль в спине, отек лодыжек

-отклонение показателей функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови, гипергликемия

-вертиго

-кашель, отдышка,

-покраснение

-сонливость, головокужение, дисгевзия, парестезия

- тиннитус

- ощущение сердцебиение

-гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией )

- рвота,

- периферический отек

- астения

-зуд, cыпь,

-нарушения зрения

- боль вверху и внизу живота

Нечасто

-Эозинофилия

- Гипогликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата,лейкоциты в моче

- Анорексия,  бессонница, кошмарные сновидения, гипостезия, депрессия, расстройства сна, перепады настроения, обморок, тремор

- Амнезия, нечеткое зрение

-тахикардия

- бронхоспазм

- сухость во рту, панкреатит, отрыжка, изменение ритма дефекации (включая диарею и запор)

- Гепатит, цитолитический или холестатический

- аллергические реакции, крапивница, пурпура, алопеция, изменение цвета кожи, гипергидроз, экзантема, пемфигоид

- мышечная усталость, астения, боль в груди, боль, недомогание, мышечные судороги

- пирексия, увеличение массы тела, снижение массы тела, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, астения, усталость

-нарушение мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания,  почечная недостаточность, импотенция/эректильная дисфункция

-падение

--васкулит

- диспепсия,

- гинекомастия

-реакция светочувствительности

Отек Квинке

Редко

-Тромбоцитопения

-периферическая нейропатия

-спутанность сознания

-холестаз

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема

- Миопатия,  миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом

-повышение уровня билирубина в крови

-печеночная недостатоность

Очень редко

-ринит

-лейкопения/нейтропения

-агранулоцитоз или панцитопения

-гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью G-6PDH

-снижение уровня гемоглобина и гематокрита

- Анафилаксия

- Потеря слуха

-инфаркт миокарда вызванный выраженой гипотензией у пациентов группы высокого риска

-стенокардия

-аритмия

-инсульт, возможно вызванный выраженной гипотензией у пациентов группы высокого риска

-эозинофильная пневмония

-гастрит

-гипертрофический гингивит

-желтуха

-эксфолиативный дерматит

-повышение уровня печеночных ферментов

-гипертония

- острая почечная недостаточность

* Частота рассчитана на основании данных клинических исследований по нежелательным явлениям, зарегистрированным по спонтанным сообщениям

**Наиболее соответствует холестазу