Липримар: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество – кальция аторвастатина 10,85 мг, 21,70 мг, 43,40 мг и 86,80 мг эквивалентного аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно,

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк, эмульсия симетикона (симетикона - 30,0 %, стеарат эмульгированный - 6,8 %, загуститель - 2,5 %, кислоты бензойной - 0,2 %, кислоты сорбиновой - 0,1% в воде).

Белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «10» на одной стороне и «ATV» - на другой (для дозировки 10 мг).

Белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «20» на одной стороне и «ATV» - на другой (для дозировки 20 мг).

Белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «40» на одной стороне и «ATV» - на другой (для дозировки 40 мг).

Белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «80» на одной стороне и «ATV» - на другой (для дозировки 80 мг).

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. ГМГ КоА-редуктазы ингибиторы.

Аторвастатин.

Код АТХ  С10АА 05

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первом прохождении" через печень.

Пища несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Тем не менее, снижение уровней ХС-ЛПНП является аналогичным, независимо от времени суток приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4 печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов.  Менее 2 % принятой дозы аторвастатина выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Клинические данные свидетельствуют о более высокой степени снижения уровня ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.

Пациенты детского возраста

Данные по фармакокинетике в популяции пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Нарушение функции почек

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменения дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.

Гемодиализ

Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени

У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина значительно повышается. У пациентов с заболеваниями класса A по классификации Чайлд - Пью показатели Cmax и AUC повышены в 4 раза. У пациентов с заболеваниями класса B по классификации Чайлд -Пью показатели Cmax и AUC повышены приблизительно в 16 и 11 раз соответственно.

Фармакодинамика

Липримар® –селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин. У больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией Липримар® снижает содержание в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности и аполипопротеина В, а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов, вызывает неустойчивое повышение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина A-1. Липримар® снижает уровни общего холистерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина B, триглицерилов и не-ХС-ЛПВП и повышает уровни ХС-ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Липримар® подавляет выработку холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП) у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и переносятся в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Липримар® снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и повышая количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени для активизации поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар® также подавляет выработку ЛПНП и снижает количество частиц ЛПНП. Липримар® снижает уровень ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) в популяции, которая редко дает ответ на другие лекарственные средства, снижающие уровни липидов.

Фармакологически активными являются сам Липримар® и некоторые его метаболиты. Основным местом действия является печень, которая также является главным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП связано скорее с дозировкой препарата, чем с системной концентрацией препарата. Индивидуальный подбор дозировки препарата должен быть основан на терапевтическом ответе.

Терапия препаратами, изменяющими уровни липидов, может применяться только в качестве компонента лекарственной терапии при множественных факторах риска у лиц с существенно повышенным риском атеросклеротической болезни сосудов в связи с гиперхолестеринемией. Лекарственная терапия рекомендована как дополнение к диете, когда ответ на диету с ограничением насыщенных жиров и холестерина и другие нефармакологические меры недостаточны. У пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) или множественными факторами риска КБС применение Липримара® можно начинать одновременно с диетой.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

У взрослых пациентов без клинически выраженной коронарной болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска ее развития, таких как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ХС-ЛПВП или наличие в семейном анамнезе ранних случаев коронарной болезни сердца, Липримар® показан к применению в следующих целях:

- снижение риска инфаркта миокарда;

- снижение риска инсульта;

- снижение риска процедур реваскуляризации и стенокардии.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной коронарной болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска ее развития, таких как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, Липримар® показан к применению в следующих целях:

- снижение риска инфаркта миокарда;

- снижение риска инсульта.

У пациентов с клинически выраженной коронарной болезнью сердца Липримар® показан к применению в следующих целях:

- снижение риска инфаркта миокарда с нелетальным исходом;

- снижение риска инсульта с летальным и нелетальным исходом;

- снижение риска процедур реваскуляризации;

- снижение риска госпитализации по поводу ЗСН;

- снижение риска стенокардии.

Гиперлипидемия

Липримар® показан:

- в качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов и повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной наследственной и ненаследственной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);

- в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с гипертриглицеридемией (тип IV по классификации Фредриксона).

- для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), не отвечающих на диету должным образом;

- для снижения уровней общего холистерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в качестве дополнительного средства к другой гиполипидемической терапии (аферез ЛПНП и т. д.) или если такая терапия недоступна;

- в качестве дополнения к диете с целью снижения уровней общего холистерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина B у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых после адекватной лечебной диеты наблюдаются следующие показатели:

а. ХС-ЛПНП остается на уровне ³ 190 мг/дл/5,0 ммоль/л  или

б. ХС-ЛПНП остается на уровне ³ 160 мг/дл/4,2 ммоль/л  и:

· в семейном анамнезе имеются случаи раннего возникновения сердечно-сосудистого заболевания или;

· у пациента детского возраста имеются два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ).

Ограничения применения

Применение Липримара® в случае заболеваний, при которых основным нарушением со стороны липопротеинов является повышение уровней хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона), не изучалось.

Гиперлипидемия (гетерозиготная наследственная и ненаследственная) и смешанная дислипидемия (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона)

 Рекомендуемая начальная доза Липримара® составляет 10 мг или 20 мг один раз в сутки. Пациенты, нуждающиеся в значительном снижении уровня ХС-ЛПНП (более 45 %), могут начинать лечение с дозы 40 мг один раз в сутки. Диапазон доз Липримара® составляет от 10 мг до 80 мг один раз в сутки. Липримар® можно принимать в однократной дозе в любое время суток независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы Липримара® подбираются в каждом отдельном случае в соответствии с особенносями пациентов, такими как цель терапии и ответ. После начала терапии и/или во время подбора дозы Липримара® следует проводить анализ уровней липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом корректировать дозу.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10-17 лет)

Рекомендуемая начальная доза Липримара® составляет 10 мг/сут.; максимальная рекомендуемая доза - 20 мг/сут. (применение препарата в дозах выше 20 мг у данной популяции пациентов не изучалось). Дозы необходимо подбирать в каждом отдельном случае на основании цели терапии. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами 4 недели или более.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Доза Липримара® для пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) составляет 10-80 мг в сутки. У этих пациентов Липримар® следует использовать в качестве дополнительного средства к другой гиполипидемической терапии (аферез ЛПНП и т. д.) или если такая терапия недоступна.

Сопутствующая гиполипидемическая терапия

Липримар® можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов обычно следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют на концентрации Липримара® в плазме крови или снижение уровней ХС-ЛПНП; поэтому коррекция дозы у пациентов с дисфункцией почек не требуется.

Пациенты, принимающие циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеазы

Пациентам, принимающим циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир с ритонавиром) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир), не следует назначать Липримар®. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир с ритонавиром, следует назначать Липримар® с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин или итраконазол, и пациентов с ВИЧ, принимающих комбинацию саквинавира с ритонавиром, дарунавира с ритонавиром, фосампренавир или фосампренавир с ритонавиром, не следует превышать дозу Липримара® 20 мг и рекомендуется выполнять соответствующую клиническую оценку, чтобы гарантировать применение самой низкой необходимой дозы Липримара®. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ - нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C - боцепревир, не следует превышать дозу Липримара® 40 мг и рекомендуется выполнять соответствующую клиническую оценку, чтобы гарантировать применение самой низкой необходимой дозы Липримара®.

При применении Липримара® зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (от ≤1/10000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Часто

- головная боль

- назофарингит

- гипергликемия

- боль в глотке и гортани, носовое кровотечение

- диспепсия, тошнота, запор, метеоризм, диарея

- артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, миалгия, опухание суставов, боль в спине

- отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, повышенный уровень креатинкиназы в крови

- аллергические реакции

Нечасто

- гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

- кошмарные сны, бессонница

- головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

- затуманенное зрение

- шум в ушах

- рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит

- гепатит

- крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

- боль в шее, мышечная утомляемость

- недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, пирексия

- появление лейкоцитов в моче

Редко

- тромбоцитопения

- периферическая нейропатия

- нарушение зрения

- холестаз

- ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая полиморфную эритему, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

- миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом

Очень редко

- анафилаксия

- потеря слуха

- печеночная недостаточность с летальными и нелетальными исходами

- гинекомастия

- забывчивость, потеря памяти, амнезия, спутанность сознания

Неизвестно

- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Следующие побочные эффекты были выявлены у пациентов детского возраста:

Часто

- головная боль

- боль в животе

- повышение уровней аланинаминотрансферазы и сывороточной креатинфосфокиназы (КФК)

Исходя из доступных данных, у детей ожидаются те же частота, виды и степени тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Самыми частыми  нежелательными реакциями у детей были инфекции. В настоящее время доступная информация о безопасности при длительной терапии у пациентов детского возраста ограничена.

В отношении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

- половая дисфункция

- депрессия

- исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии

- сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата.

Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.