Мабтера (концентрат): инструкция по применению

Концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий

100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл

Один мл концентрата содержит

активное вещество - ритуксимаб 10 мг,

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, кислота хлороводородная или натрия гидроксид

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Ритуксимаб

Код АТХ L01XС02

Фармакокинетика

У больных, получавших ритуксимаб путем внутривенной инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю четыре раза, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы. У больных, получавших дозу 375 мг/м2, после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 часа, максимальная концентрация - 238,7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0,0459 л/час. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 часа, 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/час, соответственно.

У больных, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакодинамика

Ритуксимаб - химерические рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Экспрессия антигена СD20 характерна более чем для 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Уровень В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.

Антихимерные антитела были выявлены у 1,1% (4 больных) из 356 обследованных.

Мабтера показана к применению у взрослых пациентов при следующих заболеваниях:

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

- фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов

- фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию

- фолликулярная лимфома III-IV стадии в монотерапии у пациентов с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом

- CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

- хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, а также с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии. Имеются лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая препарат Мабтера, или у пациентов с резистентностью при лечении комбинацией Мабтера + химиотерапия

Ревматоидный артрит

- тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых пациентов в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на другие базисные противовоспалительные препараты (DMARD), включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО).

Мабтера показана для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов и улучшения физических функций в суставе в комбинации с метотрексатом.

Инфузионное введение препарата Мабтера следует осуществлять под тщательным контролем врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых препаратов, а также при условии доступности средств и оборудования, необходимых для проведения реанимационных мероприятий.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию антипиретическими и антигистаминными препаратами, например, парацетамолом и дифенгидрамином.

Пациентам с НХЛ и ХЛЛ следует провести премедикацию глюкокортикоидами в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии (ХТ), в состав которой входят стероиды.

Пациентам с ревматоидным артритом за 30 минут до инфузии Мабтеры проводят премедикацию путем внутривенного введения 100 мг метилпреднизолона для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций (ОИИ).

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Мабтера в комбинации с химиопрепаратами в индукционной терапии у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии составляет 375 мг/м2 поверхности тела на 1 цикл, общим количеством до 8 циклов.

Инфузию препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии (в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии, в состав которой входят стероиды).

Поддерживающая терапия

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Рекомендуемые доза и режим у пациентов с положительным ответом на индукционную терапию:  375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

Рецидивирующая/резистентная фолликулярная лимфома

У пациентов с положительным ответом на индукционную терапию рекомендованная доза составляет 375 мг/м2  поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

Монотерапия

Рецидивирующая/резистентная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза в качестве индукционной терапии у взрослых пациентов  с фолликулярной лимфомой III-IV стадии с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Для повторного цикла монотерапии у пациентов с ответом на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Мабтеру применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованная доза Мабтеры составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимая в 1-й день каждого цикла в течение 8 циклов химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы СНОР. Эффективность и безопасность препарата Мабтера у пациентов с диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой при лечении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами не установлены.

Коррекция дозы во время лечения

Снижение дозы не рекомендуется. В случаях назначения препарата в комбинации с химиотерапией следует применять стандартное снижение дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Больным ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого лизиса опухоли рекомендуется проводить достаточную гидратацию и введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (урикостатиков) за 48 часов до введения Мабтеры. Для снижения риска и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов больным ХЛЛ с уровнем лимфоцитов ˃25 Х 109 /л рекомендуется ввести преднизон/преднизолон в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии Мабтеры.

Рекомендуемая доза Мабтеры в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с рецидивирующим/резистентным ХЛЛ – 375 мг/м2 поверхности тела в 0-й день первого цикла, затем – 500 мг/м2 поверхности тела в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6 циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии Мабтеры.

Ревматоидный артрит

Курс лечения состоит из 2-х внутривенных инфузий по 1000 мг препарата Мабтера. После введения рекомендуемой дозы 1000 мг через 2 недели следует 2-я внутривенная инфузия 1000 мг.

Пациентам с ревматоидным артритом вводят 100 мг метилпреднизолона за 30 минут до введения Мабтеры для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций. Премедикацию анальгетиками/антипиретиками (например, парацетамолом) и антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) следует всегда проводить перед каждой инфузией Мабтеры (см. раздел «Побочные действия»). 

Необходимость дальнейшего курса лечения оценивается по истечении 24 недель после предыдущего курса. Повторное лечение может быть назначено в этот период, если остаются остаточные явления заболевания, в противном случае повторный курс может быть отложен до повторного появления симптомов активности заболевания.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается на 16-24 неделе индукционной терапии. В этот период, в случае отсутствия доказательств эффективности проведенного лечения, следует тщательно оценить необходимость продолжения терапии.

Первая инфузия каждого цикла

Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/час; в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/час каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

Вторая инфузия каждого цикла

Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать на 100 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.

Дозирование в особых случаях

Дети. Безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) корректировка дозы препарата не требуется.

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует предпринять все необходимые меры для обеспечения стерильности препарата. Требуется соблюдение асептических условий разведения препарата, т.к. препарат не содержит консервантов и бактериостатических агентов. Препараты для парентерального введения следует вначале осмотреть на предмет посторонних частиц или изменения окраски.

Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Опыт лечения НХЛ и ХЛЛ

Общий профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в клинических и постмаркетинговых исследованиях. Пациенты в этих исследованиях получали Мабтеру в монотерапии (в качестве индукционной терапии или последующей поддерживающей терапии) или в сочетании с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов были реакции, связанные с инфузией, большая часть которых имела место во время первой инфузии. Частота развития инфузионных реакций значительно снижалась с каждой последующей инфузией и составляла 1% после 8 инфузий Мабтеры.

Случаи инфицирования (в основном бактериального или вирусного) в период клинических исследований наблюдались приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов с ХЛЛ.

Наиболее частые зарегистрированные или наблюдаемые серьезные побочные реакции на лекарственный препарат включают:

- инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли)

- инфекции

- сердечно-сосудистая недостаточность

Другие зарегистрированные побочные реакции на лекарственный препарат включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).

Частота зарегистрированных побочных реакций на лекарственный препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией приведена ниже. В каждой группе частотности нежелательные эффекты представлены в порядке убывания по степени тяжести. Частота определяется как «Очень часто» (≥ 1/10), «Часто» (от ≥ 1/100 до < 1/10), «Нечасто» (от ≥ 1/1,000 до < 1/100), «Редко» (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и «Очень редко» (< 1/10000). Побочные реакции на лекарственный препарат, наблюдавшиеся в постмаркетинговом исследовании, для которых невозможно было установить частоту, перечислены ниже в группе «Частота неизвестна».

Следующие реакции были зарегистрированы как неблагоприятные события, имевшие место во время клинических исследований; однако в группах приема Мабтеры они наблюдались с аналогичной или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, инфекция при нейтропении, инфекция мочевых путей, сенсорные нарушения, лихорадка.

Реакции, связанные с инфузией.

Признаки и симптомы, предполагающие реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у более чем 50% пациентов ходе клинических испытаний, и главным образом, наблюдались во время первых инфузий, как правило, в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы включали в себя лихорадочное состояние, озноб, дрожь. Другие симптомы включали в себя гиперемию, сосудистый отек, бронхоспазм, тошноту, рвоту, крапивницу/кожную сыпь, усталость, головную боль, раздражение гортани, ринит, кожный зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, затруднение дыхания, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые реакции, связанные с инфузией (такие как бронхоспазм, гипотензия) возникали в 12% случаев. Дополнительные зарегистрированные в некоторых случаях реакции: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения. Обострение существующих сердечных болезней, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность или серьезные кардиальные события (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия), отек легких, функциональная недостаточность нескольких органов, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная и дыхательная недостаточность, были зарегистрированы как редко возникающие или неизученные. Частота возникновения симптомов, связанных с инфузией, значительно снижалась с каждой последующей инфузией и к восьмому циклу терапии Мабтеры составляла менее 1% пациентов.

Инфекции

Мабтера вызывает истощение В-клеток у 70-80% пациентов, но лишь у небольшой доли пациентов прием Мабтеры был связан с уменьшением уровня сывороточного иммуноглобулина.

Локализованные грибковые инфекции, а также Herpes zoster в рандомизированных исследованиях чаще наблюдались в группе Мабтеры. Тяжелые инфекции были зарегистрированы приблизительно у 4% пациентов проходивших монотерапию Мабтерой. Более частые случаи инфекций в целом, включая 3-4 степени тяжести, по сравнению с контрольными группами, наблюдались при поддерживающем лечении Мабтерой, в течение периода до 2-х лет. За 2 года наблюдений накопления токсичности в аспекте инфекций не наблюдалось. Кроме того, при лечении Мабтерой были зарегистрированы другие серьезные вирусные инфекции, как новые, так и реактивированные или обостренные, некоторые из которых имели летальный исход. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с ХТ или в рамках трансплантации гематологической стволовой клетки. Примером этих серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Каннингема (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. В клинических исследованиях также были зарегистрированы случаи с ПМЛ с летальным исходом, которые возникали после прогрессирования болезни и повторного лечения. Были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ. У пациентов с повторным/неподдающимся лечению ХЛЛ, частота инфекции гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичное инфицирование) составляла 2% при режиме R-FC по сравнению с 0% при режиме FC. У пациентов с существующей саркомой Капоши, принимавших препарат, наблюдалось прогрессирование процесса. Эти случаи имели место при неутвержденных показаниях и большинство пациентов были ВИЧ-инфицированы.

Гематологические реакции

В клинических исследованиях при монотерапии Мабтерой, проводимых в течение 4 недель, гематологические отклонения возникали у меньшей части пациентов,  обычно имели умеренную степень и были обратимы. Тяжелые случаи нейтропении (степень тяжести 3-4) были зарегистрированы у 4,2%, анемия у 1,1% и тромбоцитопения у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего курса Мабтеры, длившегося до 2 лет, лейкопения (5 % по сравнению с 2%, степень тяжести 3/4) и нейтропения (10% по сравнению с 4%, тяжесть 3/4) наблюдались чаще, чем в контрольных группах. Частота тромбоцитопении была очень низкой (<1, степень тяжести 3/4), и не отличались в группах лечения. Во время курса лечения Мабтерой в сочетании с ХТ, лейкопения со степенью 3-4 (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24 % по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченом ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее не леченом ХЛЛ) были зарегистрированы с более высокой частотой по сравнению с только ХТ. Тем не менее, высокая частота нейтропении у пациентов с курсом Мабтеры и ХТ не была связана с высокой частотой инфицирования и заражения паразитами по сравнению с пациентами, которые проходили только ХТ. Исследования с участием пациентов с ранее нелеченым и повторным//неподдающимся лечению ХЛЛ показали что у до 25% пациентов, проходивших лечение по режиму R-FC, нейтропения продолжалась (число нейтрофилов оставалось ниже 1x109/л между днем 24 и 42 после последней дозы) или появлялась отсроченно (число нейтрофилов оставалось ниже 1x109/л после 42 дня после последней дозы у пациентов, у которых раньше не было продленной нейропении, или выздоровевших до 42 дней) после лечения Мабтерой + FC. Не было отмечено разницы по частоте анемии. Были отмечены некоторые случаи отсроченной нейтропении, произошедшие по истечении более чем 4 недель после последней инфузии Мабтеры. В исследовании лечения ХЛЛ в первой линии, пациенты со стадией C по классификации Бине испытывали больше побочных явлений в группе R-FC по сравнению с группой FC (R-FC 83% по сравнению с FC 71%). При изучении повторяющегося/неподдающегося лечению ХЛЛ тромбоцитопения тяжестью 3/4 зарегистрирована в 11 % случаев пациентов в группе R-FC по сравнению с  9 % в группе FC.

В исследованиях с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема было замечено транзитное увеличение сывороточного уровня IgM после начала лечения, что может быть связно с повышенной вязкостью и сопутствующими симптомами. Повышенный уровень IgM обычно возвращался к нормальному уровню в течение 4 месяцев.

Сердечно-сосудистая система

В клинических исследованиях при монотерапии Мабтерой сердечно-сосудистые реакции, среди которых самыми распространенными были случаи гипотензии и гипертензии, наблюдались у 18,8% пациентов. Во время инфузии наблюдались случаи аритмии 3-4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и приступы стенокардии. Во время поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3-4 степени тяжести в группе Мабтеры и в контрольной группе была сопоставима. Сердечные события регистрировались как серьезные побочные явления (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших Мабтеру, по сравнению с 1% в контрольной группе. В исследованиях по оценке применения Мабтеры в сочетании с ХТ частота таких событий, как сердечная аритмия 3-4 степени тяжести, преимущественно наджелудочковая аритмия, такая как тахикардия, мерцание предсердий, была выше в группе, получавшей схему R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой,  получавшей схему CHOP  (3 пациента, 1,5%).  Все эти случаи аритмии были связаны как с применением Мабтеры, так и с предрасполагающими состояниями, такими как лихорадка, инфекции, острый инфаркт миокарда, существовавшие ранее респираторные или сердечно-сосудистые заболевания. Не наблюдалось различия между группами, получавшими схему R-CHOP и CHOP в том, что касалось частоты других сердечных событий со степенью тяжести 3-4, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца. При ХЛЛ, общая частота сердечных расстройств со степенью тяжести 3-4 были низкими, как в исследовании терапии первой линии (4% R-FC, 3% FC), так и при изучении состояний с повторяющимся/неподдающимся лечению заболеванием (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Зарегистрированы случаи развития интерстициальной пневмонии, некоторые с летальным исходом.

Нервная система

У 2-х пациентов (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. У 3-х пациентов в группе CHOP (1,5%) были зарегистрированы нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/резистентного ХЛЛ (3% в группе R-FC, 3% в группе FC).

Были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические  нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Желудочно-кишечный тракт

У пациентов, получавших Мабтеру для лечения НХЛ, наблюдались желудочно-кишечные прободения, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев Мабтера применялась совместно с ХТ.

Уровень иммуноглобулина IgG

В клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии Мабтерой у пациентов с рецидивирующей/резистентной фолликулярной лимфомой, медиана уровней IgG была ниже нижнего предела нормы (НПН) (< 7 г/л) после индукционной терапии, как в группе наблюдения, так и в группе Мабтеры. В группе наблюдения медиана уровня IgG соответственно поднималась выше НПН, но оставалась постоянной в группе Мабтеры. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НПН составила около 60 % в группе Мабтеры в течение двухлетнего периода лечения, а в группе наблюдения она упала до 36% после двух лет терапии.

Кожа и ее придатки

Имелись сообщения о редких случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Монотерапия  у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных реакций всех степеней тяжести и реакций со степенью тяжести 3/4 у пожилых и более молодых пациентов (<65 лет) были сопоставимы.

Генерализированная лимфаденопатия (ГЛ)

Среди пациентов с ГЛ частота побочных реакций 3/4 степени тяжести была выше, чем среди пациентов без ГЛ (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота развития побочных реакций всех степеней в этих группах была сопоставимой.

Повторная терапия

Частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Комбинированная терапия  у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных явлений со стороны кровеносной и лимфатической систем с 3/4 степенью тяжести у пожилых пациентов была выше, чем у более молодых пациентов (<65 лет) с ранее нелеченным, рецидивирующим/резистентным ХЛЛ.

Общий профиль безопасности Мабтеры при ревматоидном артрите основан на данных, полученных в клинических исследованиях и пост-маркетинговых наблюдениях.

Профиль безопасности у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени тяжести приведен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили как минимум 1 курс терапии и находились под наблюдением от 6 месяцев до 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили 2 или более курсов лечения, около 1000 - 5 или более. Информация о безопасности, полученная в постмаркетинговый период, отражает ожидаемый профиль побочных явлений, наблюдаемый в клинических исследованиях.

Пациенты получали 2 x 1000 мг Мабтеры с интервалом в 2 недели в дополнение к метотрексату (10-25 мг в неделю). Мабтера вводилась после внутривенного инфузии 100 мг метилпреднизона; пациенты также получали преднизон перорально в течение 15 дней.

Побочные реакции перечислены в таблице 2. Частота определена как «Очень часто» (≥1/10), «Часто» (от ≥1/100 до <1/10), «Редко» (от ≥1/1000 до <1/100) и «Очень редко» (<1/10000). В каждой группе нежелательный эффект представлен в порядке снижения тяжести реакции.

Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата. Общая частота реакций, связанных с инфузией, составляла 23% при первой инфузии и уменьшалась с последующими инфузиями. Тяжелые инфузионные реакции были редкими (0,5 % пациентов) и в основном наблюдались при первой инфузии. Помимо нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях с участием пациентов с РА, в постмаркетинговый период были зарегистрированы прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и сывороточная реакция.

Повторные курсы

При повторных курсах терапии профиль нежелательных явлений такой же, как и при первом. Частота развития нежелательных явлений после первой инфузии Мабтеры была наиболее высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. При этом наиболее частыми во время первого курса лечения были инфузионные реакции, обострение РА и инфекции, которые чаще встречались в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции, связанные с инфузией (см. таблицу 2). Из 3189 пациентов, 1135 (36%) испытывали хотя бы одну инфузионную реакцию и у 733 (23%) пациентов развивалась инфузионная реакция после первой инфузии. Проявление реакций, связанных с инфузией, снижалось при каждой последующей инфузии. Менее 1% (17 из 3189) пациентов испытывали серьезную инфузионную реакцию. В клинических исследованиях не было зарегистрировано ни инфузионных реакций 4 степени тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных реакций (CTC), а также ни одного летального исхода, связанного с инфузионными реакциями. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести согласно CTC и инфузионных реакций, приводящих к отмене лечения, уменьшалась с каждым курсом, и к 3 курсу такие явления были редкими. Внутривенная премедикация глюкокортикоидами значительно снижала частоту и тяжесть реакций. В постмаркетинговых наблюдениях были зарегистрированы тяжелые реакции, связанные с инфузией, с летальным исходом.

В клиническом исследовании по оценке безопасности проведения ускоренной инфузии у пациентов с РА, а также с РА умеренной и тяжелой степени тяжести в активной фазе, при отсутствии тяжелых реакций во время первой ускоренной инфузии или в течение 48 часов после инфузии, последующая инфузия проводилась в течение 2-х часов. В исследование не были включены пациенты, у которых наблюдалась тяжелая инфузионная реакция во время первого курса биологической терапии. Частота, вид и тяжесть инфузионных реакций была сопоставима с теми, что наблюдались ранее при применении препарата. Серьезных инфузионных реакций не зарегистрировано.

Инфекции

Общая частота инфекций составила приблизительно 94 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших Мабтеру. Инфекции преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей). Частота серьезных  инфекций, а также требовавших внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Уровень серьезных инфекций не демонстрировал какого-либо значимого подъема после многократных курсов Мабтеры. В клинических исследованиях были зарегистрированы инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию), с сопоставимой частотой в группе Мабтеры и в группе контроля.

В ходе лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, при которых применение Мабтеры не показано (системная красная волчанка и васкулит) были зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом.

У пациентов с НХЛ, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В. Среди пациентов с РА реактивация гепатита В отмечалась очень редко.

Сердечно-сосудистые реакции

Серьезные сердечные события были зарегистрированы с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, получавших Мабтеру по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших плацебо. Доли пациентов, перенесших кардиологические события (любой степени или серьезные) не увеличивались в последующих курсах терапии.

Неврологические нарушения

Были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

Зарегистрированы случаи развития нейтропении, большинство из которых имели транзиторный характер, а по степени тяжести были умеренными и легкими. Нейтропения может развиваться через несколько месяцев после приема Мабтеры.

В плацебо-контролируемый период клинических исследований у 0,94% (13 из 1382) пациентов, получавших Мабтеру и  0,27% (2 из 731), принимавших плацебо, развивалась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, включая тяжелую позднюю форму и стойкую форму, редко отмечались в постмаркетинговый период. Некоторые из них были связаны с летальным исходом.

Лабораторные показатели

У пациентов с РА наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Имеются спонтанные сообщения, а также случаи, описанные в литературе, о развитии гипогаммаглобулинемии у детей на фоне приема Мабтеры, в некоторых случаях тяжелой и требующей заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного В-клеточного истощения у детей неизвестны.