Майфортик: инструкция по применению

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 180 мг или 360 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - натрия микофенолат 192,40 мг или 384,80 мг (эквивалентно 180 мг или 360 мг кислоты микофеноловой),

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, повидон (К-30), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллозы фталат, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (Е 172), индиготин (Е132) (для дозировки 180 мг), железа (III) оксид красный (Е 172) (для дозировки 360 мг).

Таблетки круглой формы, покрытые оболочкой светлого желтовато-зеленого цвета, с фаской и маркировкой «С» на одной стороне (для дозировки 180 мг).

Таблетки овальной формы, покрытые оболочкой бледного оранжево-красного цвета, с маркировкой «СТ» на одной стороне (для дозировки 360 мг).

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты селективные. Микофеноловая кислота.

Код АТХ  L04АА06

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается. Особый состав кишечно-растворимого пленочного покрытия препарата Майфортик® препятствует высвобождению микофеноловой кислоты (МФК) в кислой среде  желудка. Благодаря этому максимальная концентрация МФК в крови  достигается приблизительно через 1.5-2 часа.

У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ составляет 93%, а биодоступность - 72%. В изученном диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика МФК имела линейный дозозависимый характер. Величина площади под  кривой (зависимость концентрации  МФК в сыворотке крови от времени (AUC)) при приеме препарата Майфортик® натощак не отличается от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом максимальная концентрация МФК (Cmax) уменьшается на 33%.

Распределение. Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 литров. Как микофеноловая кислота, так и глюкуронид микофеноловой кислоты (ГМФК) имеют высокое связывание с белками - 97% и 82%, соответственно. В условиях снижения концентрации в плазме свободного белка (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, одновременное применение препаратов с высоким связыванием с белками) возможно повышение концентрации в плазме свободной МФК и, следовательно, повышение риска развития побочных эффектов.

Метаболизм. Период полувыведения МФК составляет 11.7 ч, клиренс - 8.6 л/ч. МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием фенолового глюкуронида МФК, глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). ГМФК является основным метаболитом МФК и не обладает биологической активностью. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы препарата Майфортик® переходит в ГМФК при "первом прохождении" через печень путем пресистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс - 0.45 л/ч.

Выведение. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК и очень малые количества (<1.0%) - в неизмененном виде. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема препарата Майфортик® отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Фармакокинетика у больных, перенесших трансплантацию почки и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмсулъсии

В таблице 1 представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приёма препарата Майфортик®. Значения фармакокинетических параметров МФК при приеме однократной дозы могут иметь прогностическое значение для суждения о возможных значениях этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и Cmax МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляют приблизительно ½ от значений, определенных спустя 6 месяцев после трансплантации.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика МФК не изменялась в пределах от нормальной до отсутствующей почечной функции. При нарушении функции почек, AUC ГМФК увеличивается, так  у пациентов с анурией значения AUC ГМФК выше примерно в 8 раз. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности содержание свободной МФК может значительно увеличиваться, что обусловлено снижением связывания МФК с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика МФК мало зависит от состояния функции печени. Глюкуронидация МФК у добровольцев с алкогольным циррозом печени не показала относительную подверженность влиянию паренхиматозного заболевания печени. В зависимости  от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы, или прочее) фармакокинетика МФК либо остается неизменной, либо меняется незначительно. Однако, болезнь печени с преимущественно биллиарным поражением, например первичный биллиарный цирроз, может демонстрировать другое влияние.

Применение у детей

Безопасность и эффективность у детей не исследовались. Существуют ограниченные данные фармакокинетики при применении препарата Майфортик® у детей. В представленной выше таблице средние значения (СО) фармакокинетики показаны для педиатрических трансплантационных пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии. По сравнению с взрослыми трансплантационными пациентами, у данных педиатрических пациентов отмечалась повышенная изменчивость Cmax и AUC МФК. Среднее значение AUC МФК при данной дозе было выше характерного значения взрослых пациентов, получавших препарат Майфортик® в дозе 720 мг. Средний кажущийся клиренс МФК составил примерно 7,7 л/ч. Ожидается, что доза препарата Майфортик® в пределах 200-300 мг/м2 будет иметь AUC МФК в 30-50 мкг·ч/мл.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола больных не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста

На основе предварительных данных воздействие МФК, по-видимому, не имеет клинически значимых изменений с возрастом.

Этнические группы/расовая принадлежность

Результаты применения однократной дозы препарата Майфортик®   у различных этнических групп не предполагают клинически значимых различий.

Фармакодинамика

Иммунодепрессивный препарат, применяемый для профилактики реакции отторжения трансплантата. МФК ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления инмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму активно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток крови, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза de novo.

Механизм действия МФК дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

-  профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикоидами

Лечение препаратом Майфортик® должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.

Рекомендованная доза - 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) 2 раза в сутки (суточная доза - 1440 мг). У пациентов, получающих микофенолата мофетил в дозе 2 г, лечение можно заменить на 720 мг препарата Майфортик®, назначаемого 2 раза в сутки (суточная доза -1440 мг).

Препарат Майфортик® следует назначать de novo пациентам в течение 48 часов после трансплантации. Препарат Майфортик® применяют независимо от приема пищи.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста. Коррекция дозы для этой возрастной категории пациентов не требуется.

Применение препарата у детей. Эффективность и безопасность препарата Майфортик® у детей не изучалась. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенесших трансплантацию почки.

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после операции изменение дозы не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2).

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов со значительным поражением паренхимы печени коррекция дозы не требуется.

Лечение во время реакции отторжения трансплантата. Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики микофеноловой кислоты (МФК). Уменьшение дозы или прекращение приема препарата Майфортик® не требуется.

Таблетки препарата Майфортик® не должны раздавливаться для сохранения целостности кишечнорастворимой оболочки. Следует избегать вдыхания или прямого контакта порошка с кожей или слизистой оболочкой при повреждении целостности таблеток препарата Майфортик®. При попадании порошка на кожу  следует  тщательно промыть это место с мылом и водой; глаза необходимо  промыть  достаточным количеством воды. Данные меры необходимы по причине тератогенного эффекта микофенолата.

Представленные далее нежелательные воздействия охватывают побочные действия по результатам двух контролируемых клинических исследований. В исследованиях изучена безопасность препарата Майфортик® и микофенолата мофетила у 423 de novo и 322 пациентов со стабильной функцией трансплантата, находящихся на длительной поддерживающей терапии (рандомизация 1:1); частота побочных действий была аналогичной между терапиями в каждой группе.

При применении препарата Майфортик® в сочетании с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикоидами очень часто (>10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения и диарея.

Злокачественные новообразования. У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение несколькими препаратами, в том числе МФК, повышен риск развития лимфом и других опухолевых поражений, в частности, кожи. Общая частота злокачественных образований по результатам клинических исследований препарата Майфортик® такова: лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 2 de novo (0,9%) и 2 пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, находящихся на длительной поддерживающей терапии (1,3%), получавших препарат Майфортик® на протяжении до 1 года; немеланомный рак кожи возник у 0.9% de novo и 1,8% поддерживаемых пациентов, получавших препарат Майфортик® на протяжении до 1 года; другие виды злокачественных образований приходятся на 0,5% de novo и 0,6% поддерживаемых пациентов.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции). У всех больных, перенесших трансплантацию, имеется повышенный риск развития инфекционных заболеваний, который возрастает по мере повышения уровня иммуносупрессии.  Наиболее  частыми оппортунистическими инфекциями у  de novo трансплантационных пациентов, получавших препарат Майфортик® в комбинации с другими иммунодепрессантами в рамках контролируемых клинических исследований трансплантационных пациентов, наблюдаемых в течение года, были цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Общая частота ЦМВ инфекций (по серологическим данным, виремия или клинически выраженная), наблюдавшаяся в рамках клинических исследований препарата Майфортик®, была зарегистрирована у 21,6% de novo и у 1,9% больных со стабильной функцией трансплантата, находящихся на длительной поддерживающей терапии.

Очень часто (≥ 1/10)

- вирусные, бактериальные инфекции и микозы;

- лейкопения;

- диарея;

- гипокальциемия;

- гипокалиемия;

- гиперурикемия;

- тревожное расстройство;

- артериальная гипертензия;

- гипотензия;

- диарея;

- артралгия

Часто (≥ 1/100 <1/10)

- инфекции верхних дыхательных путей, пневмония;

- анемия, тромбоцитопения;

- гиперкалиемия;

- гипомагниемия;

- гипотензия;

- головокружение; головная боль

- беспокойство;

- кашель;

- одышка, одышка при физической нагрузке;

- вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота;

- отклонение функциональных проб печени;

- угри, зуд;

- астения, миалгия;

- усталость, гипертермия;

- периферический отёк;

- повышение креатинина в крови

Нечасто (≥ 1/1000 < 1/100)

- раневая инфекция, сепсис, остеомиелит;

- кистозная лимфангиома, лимфопения, нейтропения, лимфаденопатия;

- тремор, бессонница, нарушение сна;

- болезненность живота при пальпации, панкреатит, отрыжка, неприятный запах изо рта, кишечная непроходимость, воспаление пищевода, пептическая язва, частичная кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения, сухость во рту, язвы на губах, обструкция околоушной железы, гастроэзофагальный рефлюкс, гипертрофический гингивит, перитонит;

- гриппоподобные симптомы, отек нижних конечностей, боль, лихорадка, слабость;

- анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия;

- тахикардия, желудочковая экстрасистолия, отек легких;

- конъюнктивит, нечеткость зрения;

- артрит, боль в спине, мышечные судороги;

- папилломы кожи, базалиомы, саркома Капоши, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточный рак;

- гематурия, некроз почечных канальцев, сужение мочевого канала;

- бредовое восприятие;

- интерстициальное заболевание легких, включая смертельный фиброз лёгких, застой крови в легких, свистящее дыхание;

- алопеция, гематомы;

- эректильная дисфункция

Побочные действия по результатам постмаркетинговых исследований. Следующие побочные действия были зарегистрированы во время пост-маркетинговых исследований препарата Майфортик® посредством добровольных отчетов и литературных данных. Поскольку данные побочные действия были получены в добровольном порядке, достоверно оценить частоту данных побочных действий невозможно и, следовательно, они определены в категорию «частота неизвестна». Побочные действия представлены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря нормативно–правовой деятельности. Перечень побочных действий в каждом системно-органном классе приведен в убывающем по тяжести побочного действия порядке.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. По данным пострегистрационных исследований, постмаркетингового наблюдения и добровольных отчетов установлено, что сыпь является побочным действием.

Следующие побочные действия связаны с производными микофеноловой кислоты: 

Инфекции и инвазии: серьезные, иногда угрожающие жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичную микобактериальную инфекцию. Нефропатия, ассоциированная с полиомавирусом (ПВАН), особенно вследствие ВК-вирусной инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с фатальными последствиями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА) у пациентов, получавших производные микофеноловой кислоты в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: колиты, эзофагиты (в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, непроходимость кишечника.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Есть отдельные сообщения об интерстициальном заболевания легких у пациентов, получавших лечение препаратом Майфортик® в комбинации с другими иммунодепрессантами. Есть также сообщения о случаях развития бронхоэктазии у пациентов, которые получали терапию препаратом Майфортик® в комбинации с другими иммуносупрессантами.

Единичные случаи аномальной морфологии нейтрофилов, в том числе приобретенной аномалии Пельгера — Хюэта, были отмечены у пациентов получающих лечение препаратом Майфортик®. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Они могут свидетельствовать о «сдвиге влево» в зрелости нейтрофилов в гематологических исследованиях, которые могут быть ошибочно интерпретированы как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, таких, как те, которые получают лечение препаратом Майфортик®.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста могут, как правило, подвергаться повышенному риску возникновения побочных действий по причине иммуносупрессии. В клинических исследованиях по препарату Майфортик® пациенты пожилого возраста, получавшие препарат Майфортик® в рамках комбинированного иммуносупрессивного режима, не продемонстрировали повышенного риска возникновения побочных действий при сравнении с молодыми добровольцами.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния:

Случаи самопроизвольного аборта были зарегистрированы у пациентов, подвергшихся лечению микофенолатом, в основном, в первом триместре.

Врожденные нарушения:

Врожденные аномалии наблюдались у детей пациентов, подвергшихся воздействию мофетила в комбинации с другими иммунодепрессантами.