Октреотид-депо: инструкция по применению

Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 10,0 мг, 20,0 мг или 30,0 мг в комплекте с растворителем 2 мл (Маннит, раствор для инъекций 0,8% 2 мл)

Один флакон содержит:

активное вещество  - октреотид 10,0 мг, 20,0 мг, или 30,0 мг,

вспомогательные вещества: сополимер DL-молочной и гликолевой кислот, D-Маннит, карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль, полисорбат-80.

Растворитель: D-Маннит, вода для инъекций.

Лиофилизированный порошок или пористая, уплотненная в таблетку, масса белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость

Восстановленная суспензия: гомогенная суспензия белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета.

Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны гипоталамуса. Гормоны, замедляющие рост. Октреотид.

Код АТХ Н01СВ02

Фармакокинетика

После внутримышечного (в/м) введения октреотид полностью всасывается.

Терапевтическая концентрация в крови достигается примерно через 30 минут.

Связь с белками плазмы составляет 65%. С форменными элементами крови октреотид не связывается.

Объем распределения октреотида при равновесном состоянии составляет 0,27 л/кг. Октреотид метаболизируется в печени.

Общий плазменный клиренс составляет 160 мл/мин. Период полувыведения (Т1/2) составляет 100 мин. Около 32% от введенной дозы активного вещества в неизмененном виде выводится почками. У пожилых пациентов клиренс снижается, а Т1/2 увеличивается. При тяжелой почечной недостаточности клиренс снижается вдвое.

Фармакодинамика

Препарат Октреотид-депо - синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также высвобождение ГР, вызываемое аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией. Препарат подавляет также секрецию пептидов гастро-энтеро-панкреатической системы (например, вызываемую приемом пищи секрецию инсулина, глюкагона, гастрина) и серотонина, секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Кроме того, препарат подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина, октреотид подавляет секрецию ГР в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается эффектом рикошета в виде гиперсекреции гормонов (например, ГР у больных акромегалией).

У больных акромегалией применение депо-формы октреотида обеспечивает поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в сыворотке при введении препарата 1 раз в 4 недели. Введение препарата обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение концентрации ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста 1(соматомедина С) - ИФР-1.

У большинства больных акромегалией депо-форма октреотида существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, карпальный туннельный синдром. У предварительно нелеченых больных акромегалией с секретирующей ГР аденомой гипофиза лечение депо-формой октреотида приводило к уменьшению размеров опухоли  на >20% среди значительной (50%) группы больных.

При секретирующих эндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы применение депо-формы октреотида обеспечивает постоянный контроль основных симптомов этих заболеваний.

При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких, как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. Отмечено замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже  уменьшение ее размеров, особенно метастатических очагов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.

При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некролитической мигрирующей эритемы, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение сохраняется длительное время.

При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами
H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе уменьшению диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, в том числе приливов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью.  Отмечено снижение концентрации гастрина в плазме у некоторых пациентов.

У больных с инсулиномами октреотид уменьшает концентрацию иммунореактивного инсулина в крови.

У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого ГР. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, который до начала лечения был увеличен.

У больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) увеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду. Применение препарата Октреотид-депо в комплексе с дексаметазоном  на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатспецифического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.

У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом. При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию с препаратом Октреотид-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

· Лечение пациентов с акромегалией, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения или лучевой терапии (или при неэффективности данных методов лечения), а также для лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до полного развития эффекта последней

· Лечение пациентов с симптомами, ассоциированными с функциональными гастро-энтеро-панкреатическими эндокринными опухолями:

- карциноидные опухоли с проявлениями карциноидного синдрома

- инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии)

- ВИПомы

- гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона)

- глюкагономы

- соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста)

· Лечение пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями тонкой и толстой кишки или с неизвестной локализацией первичной опухоли.

· Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы в составе комбинированной терапии на фоне хирургической или медикаментозной кастрации.

· Профилактика развития острого послеоперационного панкреатита после обширных хирургических операций на брюшной полости и торакоабдоминальных вмешательств (в том числе по поводу рака желудка, пищевода, ободочной кишки, поджелудочной железы, первичного и вторичного опухолевого поражения печени).

Октреотид-депо следует вводить только внутримышечно (в/м), глубоко в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать. Суспензию следует готовить непосредственно перед инъекцией. В день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать при комнатной температуре.

Акромегалия

Рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-депо составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Пациенты, которые получают п/к Октреотид, могут начинать лечение препаратом Октреотид-депо на следующий день после последнего п/к введения Октреотида. В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентраций в сыворотке гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1/соматомедина C (ИФР-1), а также клинических симптомов. Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности, если концентрация ГР остается выше 2,5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели. Если после 3-х месяцев концентрация ГР, ИФР-1 и/или симптомы адекватно не контролируются  применением дозы 30 мг, дозу можно увеличить до 40 мг каждые 4 недели.

В тех случаях, когда после 3-х месяцев лечения препаратом Октреотид-депо в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу препарата Октреотид-депо до 10 мг каждые 4 недели. Тем не менее, у этих больных, получающих относительно небольшую дозу препарата Октреотид-депо, следует продолжать тщательно контролировать концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также симптомы заболевания.

Для пациентов, получающих стабильную дозу препарата Октреотид-депо, определение концентраций ГР и ИФР-1 следует проводить каждые 6 месяцев.

 Гастро-энтеро-панкреатические эндокринные опухоли

Рекомендуется начинать лечение препаратом Октреотид-депо с назначения его в дозе 20 мг каждые 4 недели. Пациентам, которые получали п/к введение Октреотида, следует его продолжить еще в течение 2 недель после первого введения препарата Октреотид-депо.

В случае, когда терапия препаратом Октреотид-депо в течение 3 месяцев обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, можно снизить дозу препарата Октреотид-депо до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели.

Пациентам, у которых удалось достичь только частичного контроля симптомов после 3 месяцев лечения препаратом Октреотид-депо, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.

На фоне лечения препаратом Октреотид-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы; это наиболее вероятно в первые 2 месяца лечения, пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида в плазме. В таких случаях рекомендуется дополнительное п/к введение Октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения препаратом Октреотид-депо.

Лечение пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями средней (тонкой и толстой) кишки или с неизвестной локализацией первичной опухоли.

Рекомендуемая доза препарата Октреотид-депо составляет 30 мг каждые 4 недели. Лечение препаратом Октреотид-депо для контроля опухоли должно продолжаться при отсутствии прогрессирования опухоли.

При лечении гормонорезистентного рака предстательной железы рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. В дальнейшем дозу корректируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.

Лечение Октреотидом-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).

Лечение Октреотидом-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (депо формы) проводят 1 раз в 4 недели.

Пациентам, получающим Октреотид-депо, определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.

Профилактика острого послеоперационного панкреатита

Препарат Октреотид-депо в дозе 10 или 20 мг вводится однократно не ранее, чем за 5 дней и не позднее, чем за 10 дней до предлагаемого оперативного вмешательства.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушения функции почек не влияет на AUC октреотида. При применении препарата Октреотид-депо у больных с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у больных с нарушением функции печени

У больных циррозом печени возможно замедление выведения октреотида, однако у больных с жировым гепатозом замедление выведения не отмечалось. Благодаря широкому терапевтическому диапазону октреотида нет необходимости корректировать режим дозирования препарата Октреотид-депо у больных циррозом печени.

Применение у больных пожилого возраста

При п/к введении Октреотида нет необходимости изменять режим дозирования препарата у больных старше 65 лет. Аналогично у этой категории больных не требуется корректировать дозу препарата Октреотид-депо.

Применение у детей

Опыт применения препарата Октреотид-депо у детей органичен.

· Препарат вводится только внутримышечно.

· Суспензию для в/м инъекции готовят с помощью прилагаемого растворителя непосредственно перед введением.

· Препарат должен готовиться и вводиться только обученным медицинским персоналом.

· Перед инъекцией ампулу с растворителем и флакон с препаратом необходимо достать из холодильника и довести до комнатной температуры (требуется 30-50 минут).

· Флакон с Октреотидом-депо держите строго вертикально. Легко постукивая по флакону, добейтесь, чтобы весь лиофилизат находился на дне флакона.

· Вскройте упаковку со шприцом, присоедините к шприцу иглу размером 1,2 мм х 50 мм для забора растворителя.

· Вскройте ампулу с растворителем и наберите в шприц все содержимое ампулы с растворителем, установите шприц на дозу 2,0 мл.

· Снимите пластиковую крышечку с флакона, содержащего лиофилизат. Продезинфицируйте резиновую пробку флакона спиртовым тампоном. Введите иглу во флакон с лиофилизатом через центр резиновой пробки и осторожно введите растворитель по внутренней стенке флакона, не касаясь иглой содержимого флакона. Выньте шприц из флакона.

· Флакон должен оставаться неподвижным до полного пропитывания растворителем лиофилизата и образования суспензии (примерно на 3 – 5 минут). После чего, не переворачивая флакон, следует проверить наличие сухого лиофилизата у стенок и дна флакона. При обнаружении сухих остатков лиофилизата оставьте флакон до полного пропитывания.

· После того, как Вы убедитесь в отсутствии остатков сухого лиофилизата, содержимое флакона следует осторожно перемешать круговыми движениями в течение 30 – 60 секунд до образования однородной суспензии. Не переворачивайте и не встряхивайте флакон, это может привести к выпадению хлопьев и непригодности суспензии.

· Быстро вставьте иглу через резиновую пробку во флакон. Затем срез иглы опустите вниз и, наклонив флакон под углом 45 градусов, медленно наберите в шприц суспензию полностью. Не переворачивайте флакон при наборе. Небольшой количество препарата может оставаться на стенках и дне флакона. Расход на остаток на стенках и дне флакона учитывается.

· Сразу после набора суспензии замените иглу с розовым павильоном на иглу с зеленым павильоном (0,8 х 40 мм), аккуратно переверните шприц и удалите из шприца воздух.

· Суспензию Октреотида-депо следует вводить немедленно после приготовления.

· Суспензия Октреотида-депо не должна смешиваться ни с каким другим лекарственным средством в одном шприце.

· При помощи спиртового тампона продезинфицируйте место инъекции. Введите иглу глубоко в ягодичную мышцу, затем слегка оттяните поршень шприца назад, чтобы убедиться в том, что нет повреждений сосуда. Введите суспензию внутримышечно медленно с постоянным нажимом на поршень шприца.

· При попадании в кровеносный сосуд следует поменять место инъекции и иглу.

· При закупоривании иглы, замените ее другой иглой такого же диаметра.

· При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать.

Побочные реакции, приведенные ниже, были зарегистрированы при клинических испытаниях октреотида.

Очень часто (≥ 1/10)

- диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм

- головная боль

- холелитиаз

- гипергликемия

- реакция в месте инъекции

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

- диспепсия, рвота, вздутие живота, стеаторея,  жидкий стул, обесцвечивание каловых масс

- головокружение

- гипотиреоз, дисфункция щитовидной железы (например, снижение  уровня тиреотропного гормона, общего T4, свободного T4)

- холецистит, загустевание желчи, гипербилирубинемия

- гипогликемия, нарушение  переносимости  глюкозы, снижение аппетита

- повышение уровней трансаминаз печени

- зуд, сыпь,  алопеция

- диспноэ

- брадикардия

- астения

Нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100)

- дегидратация

- тахикардия

Постмаркетинговые исследования и литературные данные (частота неизвестна).

О спонтанных побочных реакциях, представленных ниже, сообщали добровольно, и не всегда возможно было достоверно установить частоту или причинно-следственную связь с применением препарата.

- анафилактические реакции, аллергия/реакции гиперчувствительности

- крапивница

- острый панкреатит, острый гепатит с/без холестаза, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха

- аритмия

- повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови и  гаммаглутамилтрансферазы.