МНН: Осельтамивир
ФТГ: Противовирусное средство
Цены в аптеках: Алматы
1 капсула
содержит:
Действующее вещество: осельтамивира фосфат в
пересчете на 100 % вещество - 98,5 мг, что эквивалентно 75 мг осельтамивира;
Вспомогательные вещества: крахмал
прежелатинизированный, повидон (тип К30), кроскармеллоза натрия, тальк, натрия
стеарилфумарат.
Капсула
твердая желатиновая [корпус: краситель железа оксид черный, титана диоксид,
желатин; крышечка: краситель железа оксид красный, краситель железа оксид
желтый, титана диоксид, желатин].
Твердые желатиновые двухцветные капсулы №1: корпус от белого до светло-серого цвета с крышечкой светло-жёлтого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Противовирусное
средство
КОД АТХ: J05AH02
Фармакодинамика
Механизм действия
Противовирусный
препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит
(осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы
вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения
вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в
неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего
распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in
vitro и подавляет репликацию вируса и
его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК,
необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В.
Медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.
Клиническая эффективность
В проведенных исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на
образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ
на введение инактивирован-ной вакцины против гриппа.
Исследования естественной гриппозной инфекции
В клинических
исследованиях осельтамивира, проведенных во время сезонной инфекции гриппа,
пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых
симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А
и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир значительно сокращал период
клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с
подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания,
выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38%
меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых
пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50%
частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков
(бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие
доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев
эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как
укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под
кривой «вирусные титры-время».
Данные, полученные в
исследовании по терапии осельтамивиром у больных пожилого и старческого
возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в
течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода
клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых
пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической
значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие
сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной
систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий
в медиане периода до уменьшения клиниче-ских проявлений гриппозной инфекции в
группах осельтамивир и плацебо не было, однако период повышения температуры при
приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих
вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности
осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей
популяции взрослых пациентов.
Лечение гриппа у детей
У детей в возрасте 1-12
лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (>37.8°С) и один из
симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции
вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое
плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом
гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат осельтамивир (при приеме
не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции)
значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с
плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования
кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной
активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего
отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение
к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших
осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.
В другом исследовании
участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6%
пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в
культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших
осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии
осельта-мивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) повышался на 10.8%
по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).
Профилактика гриппа у взрослых и
подростков
Профилактическая
эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была
доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов.
Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал
передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи,
начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов
гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно
уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.
У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием
осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость
гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
У лиц пожилого и
старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были
привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверно
снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир
достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии,
синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
Профилактика гриппа у детей
Профилактическая
эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была
продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим
членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром
эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У
детей, получавших осельтамивир /порошок для приготовления суспензии для приема
внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней и не выделявших
вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4%
(2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.
Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом
У лиц с ослабленным
иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения
исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты
лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической
симптоматикой, до 0.4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо.
Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической
симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше
37.2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день
во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратнотранскриптазной
полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.
Резистентность
Клинические исследования
Пациенты с мутациями,
приводящими к резистентности
У всех
пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер,
не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.
Популяция пациентов | Фенотипирование* | Гено- и фенотипирование* |
Взрослые и подростки | 4/1245 (0.32%) | 5/1245 (0.4%) |
Дети (1-12 лет) |
19/464 (4.1%) |
25/464 (5.4%) |
* Полное
генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.
При
приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики
контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с
нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не
отмечено.
В 12-недельном исследовании по сезонной
профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения
резистентности также не наблюдалось.
Данные
отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований
У пациентов, не
получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации
вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к
осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к
резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе.
Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к
осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной
функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших
осельтамивир.
Степень снижения
чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может
отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру
обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для
профилактики. Частота встречаемости резистентности может быть выше у более
молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к
осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов,
получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для
подтипа нейраминидазы.
При
принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную
чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на
сайте ВОЗ).
Доклинические данные
Доклинические данные,
полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической
безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой
опасности для человека.
Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциала
(двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти
месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC
для активного метаболита) были отрицательными.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита
были отрицательными.
Влияние
на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не
влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.
Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до
1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на
эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению
антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира
в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности
между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у
крыс (500 мг/кг/ сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного
метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у
матери.
Прочее: осельтамивир и активный метаболит
проникают в молоко лактирующих крыс.
Согласно ограниченным
данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко
человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у
животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сутки и 0.3
мг/сутки, соответственно.
Примерно
у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции
осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено
обратимое раздражение глаз у кроликов.
В то время как очень
высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не
оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие
на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели животных.
Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500
мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.
Фармакокинетика
Всасывание
Осельтамивир легко
всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный
метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного
метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения максимальной
концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства.
Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде
активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата.
Плазменные
концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе
и не зависят от приема пищи.
Распределение
Объем распределения (Vss) активного метаболита - 23 л.
По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь
осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах
инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа,
среднем ухе и трахее) в концетрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связь активного
метаболита с белками плазмы - 3%. Связь пролекарства с белками плазмы - 42%,
что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм
Осельтамивир
экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз,
находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не
являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Выводится (>90%) в
виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не
подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем
клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч)
превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что
препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится
менее 20% принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10
ч.
Фармакокинетика
в особых группах пациентов
Больные с поражением почек
При применении
осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной
степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита
в плазме - время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции
почек.
Фармакокинетика
осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с
клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.
Больные с поражением печени
Полученные in
vitro и в исследованиях на животных
данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени
легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических
исследованиях (см. «Дозирование в особых случаях»). Безопасность и
фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени
не изучалась.
Больные пожилого и старческого возраста
У больных пожилого и
старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном
состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении
аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у больных
пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более
молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости
больными пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и
профилактике гриппа не требуется.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и
подростки
Фармакокинетику
осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании
с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению
многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет.
Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у
детей младшего возраста выше чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в
дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с
рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе «Способ
применения и дозы», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после
однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1
мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у
взрослых.
Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет,
находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских
частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных).
Профилактика
гриппа у детей старше 1 года.
Фармасинтез, Россия, Иркутск
По рецепту
Абди Ибрахим Глобал Фарм, Казахстан, Алматы
По рецепту
Маклеодс Фармасьютикалс, Индия
По рецепту